温度敏感药物释放体系的研究进展

李钒（天津渤海职业技术学院，天津300402）

温度敏感药物释放体系的研究进展

李钒
（天津渤海职业技术学院，天津300402）

温度敏感型聚合物能随环境温度的变化发生相应的相变或体积变化，其被作为药物释放载体。研究者们已经设计合成了多种具有不同结构的温度敏感型药物控制释放载体。

温度响应；控制释放；高分子聚合物；载药体系

环境感应型高分子聚合物的分子结构、物理性质、化学性质能随外界环境条件(如温度、pH值、光、电场、磁场)的微小变化而产生快速响应，又称智能聚合物[1]。本文将阐述温度敏感型聚合物及以其为基础的药物控制释放体系的研究进展和发展趋势。

1温度响应机理

聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM），是一种典型的温敏型聚合物分子，它的结构特征是其分子链是两亲性的。同时具有亲水性基团和疏水性基团。亲水基团和疏水基团都会与水在分子内和分子间会产生相互作用力[2]。常温下，线性PNIPAM分子溶于水中形成均匀的溶液，当温度升高至30～35℃之间的某一温度时，溶液发生相分离，表现出低临界溶解温度（LCST）。交联的PNIPAM水凝胶在常温下溶胀，而在相变点附近，温度变化不到1℃，就能引起明显的体积收缩变化。这种两亲性分子具有温度敏感性是因为常温下聚合物与水分子通过范德华力和氢键，形成有氢键连接，有序化程度较高的溶剂化层。而当温度升高，部分氢键被破坏，疏水基团与水分子之间的缔合被破坏，大分子内及分子间的缔合作用加强，最终形成疏水层，水分子从溶剂化层被排除，表现为相变。

除了上述的可逆的相转变温度相应体系，还有一种温度响应体系就是聚合物水溶液在常温下是溶液状态，而其在临界温度下能迅速转变水凝胶。这种响应方式与第一种不同的是发生了化学变化，且转变过程是不可逆的[3]。

2温敏载药控释体系的结构

单一的温敏性聚合物或温敏性聚合物水凝胶如果用作载药体系，其适用范围还是受到一定的限制。例如PNIPAM的LCST大概在32℃左右[4]，不适宜在人体温度37℃下使用。因此温敏性聚合物在使用时通常都会经过一定的改性，例如，加入其它链段或组分来调节它的响应温度，调节系统的响应速率，或者接入一些其他基团来改进它的功能使其具有双重响应功能甚至多响应性。从温敏聚合物的实际应用上来看，可以根据其聚合物的结构，大致划分为以下几种结构：互穿网络结构（半互穿网络结构）、芯壳胶束结构、树枝状接枝大分子、微胶囊结构等。

2.1互穿网络结构

互穿聚合物网络(IPN)是由两种或两种以上聚合物网络相互穿透或缠结所形成的一类独特的化学共混网络体系，其中一种网络是在另一种网络的存在下现场聚合或交联形成的。当只有一种聚合物交联时，其产物称为半互穿聚合物网络(semi-IPN)[5]。

Zhang[6]合成了温敏性聚乙烯醇/聚N-异丙基丙烯酰胺（PVA/PNIPAAm）半互穿聚合物网络结构的水凝胶。将PVA渗入PNIPAAm网络结构中形成半互穿网络结构，PVA能促进水分子的释放，并使聚合物层的致密度下降。当水凝胶发生结构变化时，水分子能迅速渗出，促进收缩。实验表明PVA含量对凝胶的收缩速率有很大的影响，当PVA含量增加，半互穿聚合物网络水凝胶的响应速率提高。这种快速响应系统可用于生物大分子载药释放体系。

2.2芯壳胶束结构

温敏性聚合物多具有两亲性结构，在一定条件下，这些聚合物分子能够形成芯壳结构的胶束。芯壳胶束结构的聚合物也多为嵌段聚合物，但是芯壳胶束结构的芯和壳能同时具备不同的性能，能获得更好的药物控制释放效果，因此在此单独阐述。

Qiao,Niu等[7]人利用不同分子量的N,异丙基丙烯酰胺-丙氨酸嵌段共聚物(PNIPAAm-b-PAla)合成药物释放体系。嵌段共聚物有比纯的PNIPAAm稍低的LCST。并且，随着嵌段共聚物中聚丙氨酸链段的含量增加，嵌段聚合物的LCST值下降。实验还表明两亲性的(PNIPAAm-b-PAla)共嵌段聚合物可以自组装形成球形的芯壳胶束结构。这一胶束载体在很窄的温度范围内有明显的相转变。此胶束载体不仅具有良好的亲水性和溶解性，还具有生物可降解性。通过载入阿霉素（一种抗肿瘤抗生素）作为模型药物，其释放行为证明这一胶束载体能明显延长药物作用时间（有效作用时间超过20h）。

Ma,Liu等[8]人合成了一种具有温度、pH值双重响应功能的N,N-二乙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸共聚物(P(DEA-co-MAA))，此种微凝胶具有温度敏感的芯结构和PH值敏感的壳结构。并且，随着MAA含量的增加，共聚物的LCST逐渐增加，当MAA含量达到100uL时，共聚物的LCST能达到人体的生理温度。当MAA单元在酸环境下质子化时，它能从强疏水性变为强亲水性，这种极性和溶解度的变化使共聚物能够对环境的pH值响应。

2.3树枝状大分子

树枝状大分子通过构建反应可以使其内部形成巨大的疏水空间，从而在内部包合难溶于水的药物。将树枝状大分子作为药物载体，将温敏性聚合物分子接到树枝状大分子表面，能够获得与一般释放效果相反的控制释放体系。王伟等[9]通过将温度敏感性材料PNIPAm接枝到具有疏水空腔的低代数聚酰胺-胺类树枝状大分子上，并以吲哚美辛为模型药物，研究其对于难溶性药物的增溶及温度控制释放性能。在低代数的树枝状大分子上接上PNI⁃PAm，PNIPAm在其LCST以上发生相转变，收缩堆积到树枝状大分子的空腔口，阻止了药物从树枝状大分子内部溶出，降低药物释放速率。达到控制释放的效果。

2.4微胶囊结构

微胶囊技术是将囊心物质(芯材)分细，然后以这些微滴(粒)为核心使聚合物等成膜材料(壁材)在其上沉积、涂层，形成一层薄膜，将囊心微滴(粒)进行包覆而形成微胶囊。微胶囊由于囊心被包覆而与外界环境隔离，可使其免受温度、氧气和紫外线等因素的影响，使囊心的性能被完整的保存下来，只有在适当条件下，才会将芯材物质释放出来[10]。

以温度敏感性聚合物作为微胶囊芯材或壁材[11]，或作为微胶囊孔道上温敏开关，将药物包载在微胶囊里，在一定的温度刺激（控制）下，药物从微胶囊内部释放出来，对病变组织进行治疗。

Hiroshi等[12]设计了一种新型的热响应型脂质体，包覆了PNIPAM与十八烷基丙烯酸酯共聚物的二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)囊泡。将钙黄绿素作为模型药物载入微胶囊中，在30℃一下，钙黄绿素的释放是被限制的，当温度升到30～35℃，钙黄绿素的释放显著加强。

巨晓洁等[13]研究了膜孔内接枝PNIPAM“开关”的温敏型控制释放微囊载体的制备。采用界面聚合法制备了聚酰胺多孔微胶囊，然后再利用等离子体接枝填孔聚合法将PNIPAM接枝到微囊膜孔中作为温敏开关。实验在35℃条件下（PNIPAM分子收缩，膜孔开启状态下）将微囊浸入含VB12的溶液中振荡渗析72h，以实现将药物封装到聚酰胺微囊中。释放实验表明，当温度在PNIPAM的LCST以下时，膜孔内PNIPAM分子链膨胀而使膜孔呈“关闭”状态，从而限制囊内溶质分子通过，于是释放速率慢；而当环境温度高于LCST时，PNIPAM分子链变为收缩状态而使膜孔“开启”，为微囊内溶质分子的释放敞开通道，于是释放速率快。实现了药物的温度控制释放。

Liu等[14]利用聚环氧乙烯-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物做为交联热响应的壳层，亲水性的芯。并在芯材里引入磁性材料，增加了纳米胶囊的磁响应特性。温度敏感的外壳在40℃时会有一个相转变，收缩导致芯材渗透出来。实验表明，芯材在25℃释放很少，而在45℃很快释放出一半。这种引入磁性粒子作为靶向材料，纳米胶囊外壁还有热响应材料做温度控制释放的结构非常适应与定点、定时给药。协同提高药物利用效率。

3其他温度响应药物释放体系

目前，大部分的温度敏感性控制释放体系是依赖于温敏性聚合物的，而Chang, Stride等[15]开发了一个新型的温度响应药物释放体系：能封装挥发性液体，无毒的，具有温度响应性但却不依赖智能聚合物的药物释放体系。在这个不依赖智能聚合物的体系里，用全氟正己烷（PFH）作为响应要素。PFH在常温下是一种低表面张力的生物惰性液体，而又因为它高挥发性和高的氧溶解度，它能很容易转化为气态。Chang等[15]将PFH接到了芯壳结构上，并对如何通过温度来控制这一转变进行了研究。

4总结与展望

为了促进靶向式控制释放药物载体的实现，人们已经在设计和开发各种不同结构类型的温度感应型载药体系。这些载药释放体系的温度灵敏度已经比较高。能实现将响应温度调节到体温37℃左右。并且，与其它刺激-响应功能材料相结合，也制备出了多种双重响应甚至多响应的控制释放体系，为探索定点、定时、定量给药开创了一条可能的途径。

但是，目前大部分的研究仍旧只限于体外释放实验，与临床实验以及实际应用的距离还比较远。还有很多难点需要解决。需要解决的问题大致包括：提高温度敏感控制释放体系的生物相容性、降低毒副作用、提高体系的响应速率等等。深入研究解决这些难题，不断推进温度控制释放体系的发展，成熟的温度控制释放体系最终将给医学诊断和治疗带来突破性的进展，为人类健康造福。

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10.3969/j.issn.1008-1267.2016.02.002

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1008-1267（2016）02-0003-03

2016-01-14

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