雌激素及雌激素受体与前列腺疾病的关系

时间：2024-08-31

李德邦综述易发现审校

内蒙古医科大学附属医院泌尿外科（呼和浩特 010059）

前列腺疾病是影响着许多男性身体健康的常见疾病。前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌（PCa）这三种疾病的发生发展与性激素有关系。以往多从雄激素作用机制和生长因子等方面进行研究，现在雌激素的作用越来越受到重视。本文就雌激素及其受体在前列腺炎、良性前列腺增生与前列腺癌疾病中的影响进行综述，旨在为前列腺疾病的诊断和治疗发现新的思路和方法。

一、雌激素及雌激素受体

雌激素是由内分泌系统产生的类固醇性激素。男性体内雌激素30%直接来自睾丸，70%来自肾上腺和睾丸所产生的雄激素在外周经芳香化作用转变而来[1]。雄激素转化雌激素受多种酶的调节。类固醇5α-还原酶2基因启动子的甲基化致5α-还原酶2基因表观沉默，可以上调睾丸基质ESRα基因磷酸化水平，同时上调芳香化酶水平，有利于雄激素向雌激素的转化[2]。

雌激素的生理作用由雌激素受体介导，ER是一类由配体激活的转录因子，为核激素受体超家族成员之一。雌激素受体基因（ESR）主要两种亚型ESRα和ESRβ，分别有2个独立的基因编码，存在于不同组织或同一组织，对雌二醇有相似的亲合力。ESRα位于6q24 -q27，长约140kb，包含8 个外显子和7 个内含子。包括6个功能性区域，A/B/,C,D,E和F,完成配体结合，DNA结合，受体二聚化，转录激活，热休克蛋白（HSP）结合和核定位信号等功能。ESRβ位于14q22 -24 , 它较ESRα亚型小，但结构类似，其氨基酸序列在DNA结合区域（DBD）区及配体结合区域（LBD）区与ESRα的同源性分别达96%和53%，人类ESRβ第10个α螺旋（H-10）氨基酸序列不同而存在5种不同的亚型ESRβ1-5, ESRβ1是发挥主要功能的亚型[3, 4]。

ESR有511个多态位点，基因单核苷酸多态位点的基因型存在地区差异[5]。ER位于胞浆和胞核内，胞浆内的ER具有运载雌激素的作用，胞核内的ER有转录因子的作用。ER与雌激素在核内结合并且能由配体独立活化转录。雌激素与雌激素受体经典的作用机理为：受雌激素激活的ER形成同源二聚体，结合到靶基因启动子雌激素响应元件（estrogen response element, ERE），或者通过其他转录因子如Fos/Jun，结合到AP-1或Sp-1相应元件上，进而调节基因的表达[6]。

二、ER在雄性前列腺组织中的分布及作用机制

前列腺的器官发生是受雄激素控制，雌激素调节。一直以为雌激素通过单一受体ERα，在前列腺组织和雌激素之间起调节作用，有报道1996年Kuiper等在鼠前列腺和卵巢中发现并克隆出ERβ，同年由Mosselmna等克隆出人源性ERβ，使人们对雌激素与BPH和PCa发生关系的分子基础和对BPH及PCa治疗选择方面有了进一步的认识[7]。

人类在胚胎期、围产期和青春期早期前列腺组织中仅有ERβ表达，胚胎7周始在泌尿生殖窦上皮及基质中有ERβ表达，在睾丸内管道形成过程中一直高表达，ERβ是胎儿发育过程中唯一可检测到的雌激素受体，11岁之后，开始局限于上皮基底层及间质[8]。成人前列腺的间质细胞及上皮细胞都表达ERβ，上皮中的表达率高于间质细胞[9, 10]，ERβ亚型中仅ERβ1、ERβ2、ERβ4及ERβ5 4个亚型在前列腺中有不同的表达[11]。ERα的表达限于前列腺外周带的间质细胞[12]，可见于上皮及间质基底层细胞[13]。免疫组化半定量分析：ERα在正常前列腺组织的间质细胞核及上皮细胞核中阳性表达率低（4/22，18.2%），在BPH间质及上皮中阳性表达率相对较高（30/45，66.7%；27/45，60%），散在分布； ERβ在正常前列腺组织的上皮细胞核及间质细胞核中阳性表达率为（12/20，54.5%；2/20，9%），在BPH上皮及间质中阳性表达率为（31/45，80%；5/45，11%）[11]。

三、雌激素及雌激素受体与炎症关系

流行病学和免疫学研究显示，机体对刺激所作出的反应具有性别差异，女性较男性受感染的概率小，死亡率也较低，但是女性获得自身免疫疾病的概率较高。研究表明，雌激素是造成这些差异的重要因素之一[14]。

雌激素既具有抗炎作用，又具有促炎作用。炎症反应中很多的因素影响着雌激素的作用，比如免疫刺激及其产生的免疫反应、细胞类型、雌激素给予的时间、雌激素的浓度、ERα和ERβ的表达水平及雌激素的代谢情况等。

多项相关研究证实雌激素具有调节多种炎症性疾病的能力，比如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、心血管疾病等，雌激素水平改变，炎症的发生发展以及转归都会受到影响[15]。女性罹患系统性红斑狼疮（SLE）的概率明显高于男性，雌激素水平升高可以明显增加系统性红斑狼疮的严重程度，这主要由17β-雌二醇促进TNF-α的分泌引起的。另一方面，雌激素水平升高，可以显著降低类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）的严重程度，17β-雌二醇可抑制巨噬细胞渗出和IL-1β、TNF-α 等细胞因子释放，使血清中细胞间黏附分子（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAN-1）表达下调，减少白细胞的黏附和浸润，从而发挥抗炎作用保护心脑血管系统[15]。

雌激素在不同组织和器官中对炎症反应的调节作用不同。炎症性肠病的动物实验证实雌激素的促肠炎效应可能是通过ERα完成的，特异性激动ERβ可以减轻三硝基苯磺酸（TNBS）所致大鼠结肠炎的症状[16]。雌激素在神经系统疾病中的神经保护作用和抗炎作用通过 ERα介导[17]，ERα通过抑制 CD4+T 淋巴细胞的转移减轻炎症反应[18]，ERα 配体能降低肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-α、干扰素-γ 及白介素（interleukin, IL）-6，增加IL-5 的表达，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎炎症反应[19]。高雌激素增加关节炎发病率和发病风险，与高雌激素引发更多攻击性自身免疫性疾病有关，与ESR的基因多态性相关。有研究表明，ESRα基因型为PPxx（Px纯合子）的女性患关节炎的年龄较小，而基因型为PPXX和ppxx的女性患关节炎的年龄较大。但在男性患者中，未观察到ESR多态性的影响[20]。

雌二醇可刺激B细胞产生抗体，相反地，高浓度的雌二醇可抑制B细胞前体[21]，可能是一些B细胞依赖性疾病，如全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、IgA肾病等主要发生在育龄期女性的原因之一。妊娠水平的雌二醇可促进IL-4、IL-10和IFN-y的分泌，并增加GATA-2和FoxP3的表达，但抑制肿瘤坏死因子（TNF）水平。

四、雌激素及雌激素受体与前列腺增生及前列腺炎

手术病理证实BPH常伴发前列腺炎[22]，44%的活检标本、95%的经尿道前列腺电切术（TURP）标本、100%开放前列腺摘除标本合并有炎症[23]，多数报道ERα在前列腺炎的发展中起支配地位[24]。近期的研究显示ERβ可能对非感染性前列腺炎有保护作用，已有动物实验证实通过激活ERβ，改变ERβ/ERα比例，可以改善非感染性前列腺炎[25]。

BPH不发生于体内雄激素水平较高的青年男性，而发生于雄激素水平逐渐降低的老年男性，说明雄激素的作用并不是BPH发生的唯一因素，与雌激素的调节密切相关[1]。

雌、雄激素水平保持动态平衡有助于前列腺的生长、发育及功能的维持，打破原有的平衡则可能导致前列腺增殖与凋亡状态改变，引发BPH。陈金海等通过观察不同比例雌/雄激素对培养的大鼠前列腺基质细胞增殖和凋亡以及ERα和ERβ表达的影响，雌/雄激素比例升高通过上调ERα的表达促使前列腺基质细胞增殖加速及凋亡减弱[26]。雌激素对于前列腺疾病作用具有双重性，应用N-甲基亚硝基脲（MNU）诱导的啮齿类动物的前列腺肿瘤模型发现：雌激素治疗可以延缓两侧叶肿瘤生长，肿瘤消退仅在腹背侧，但上皮的改变不同于正常前列腺上皮，包括：增加了雄激素敏感的基底细胞，提高雌激素及雄激素受体阳性，改变了上皮细胞DNA甲基化模式[27]。体外培养BPH细胞发现，雌激素通过ERα诱导前列腺上皮细胞向间质细胞转化[28]。ERα半定量表达与血中雌二醇浓度、雌二醇/总睾酮、前列腺大小呈正相关；ERα在BPH组织中的高表达及BPH增生与ERα表达水平的正相关关系支持ERα在BPH病理中的主要介导作用[13]。

ER介导雌激素在睾丸组织中的作用通过固有的或外在的机制影响睾丸细胞的增殖及分化，动物实验证实：老年鼠睾丸局部增殖的上皮组织中，ERβ减少及促凋亡因子TNFα的减少通过激活抗凋亡蛋白-8（caspase-8）减少细胞的凋亡[29]；ERβ缺失的鼠前列腺腹叶上过度增生、纤维化及炎性细胞增多，ERβ降调节雄激素受体信号，上调肿瘤抑制因子同源磷酸酶张力蛋白（PTEN）；上调Bcl-2、可诱导型一氧化氮合酶、凝集素、趋化因子16、趋化因子17、前列腺干细胞抗体、细胞角蛋白4、5及17基因；下调抗过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶3、蛋白酶抑制剂的WAP四硫化物核心域3（WFDC3）、肿瘤抑制基因T钙黏素、小窝蛋白-1、转换生长因子β信号SMAD7、PTEN泛素连接酶NEDD4基因，选择性ERβ的应用有望治疗前列腺炎、前列腺增生并阻止前列腺癌进展[30]。

另外，雌二醇可以通过增加前列腺IGF-ⅠmRNA 表达水平，既促进细胞增殖又抑制细胞凋亡，从而与前列腺体积增大密切相关[31]。17β雌二醇通过激活G偶联蛋白受体30，激发钙离子从内质网释放，增加线粒体钙离子浓度，诱发前列腺上皮细胞凋亡，对这一机制的抑制会导致前列腺的病理增生[32]。

ESRα PvuII 和XbaI 位点单核苷酸多态性研究显示：PvuII 和XbaI 位点的基因型或等位基因分布频率在BPH患者与健康对照人群之间差异均无显著性，这提示单个单核苷酸多态（SNP）可能与BPH发病不相关，PvuII 和XbaI位点之间存在较强连锁不平衡作用，单体型分析显示，携带有pX的个体患BPH的概率为未携带该单体型个体的6.4 倍，提示单体型pX是BPH 发生的高危险因素[33]。对ESRβ多态的研究发现，rs4986938、rs17766755和rs12435857 3种多态型易患BPH，与疾病发生不一定有直接关系，可能参与mRNA的剪接[34]。

基于雌激素对非细菌性前列腺炎的诱发作用，目前观察到雌激素受体调节剂Fispemifene对大鼠慢性非细菌性前列腺炎具有抗感染作用，有望治疗和预防前列腺感染[35]。

也有不同的结论，Song等用免疫组化、半定量实时PCR及Western blot法对人BPH及鼠BPH模型从转录水平及蛋白水平检测得出：BPH患者雄激素受体表达增加，ERα表达减少，ERβ表达无差别。他的结论是：在BPH的发病机理中，雄激素受体起激活作用，ERα起抑制作用[36]。

五、雌激素及雌激素受体与前列腺癌

流行病及实验资料证实，种族、地域及年龄影响雌激素的合成及代谢，导致循环血中雌激素与雄激素比值增高，性激素结合球蛋白增加及芳香化酶活性增加，雄激素糖酯化及组织生物活化降低，进而促进细胞异常生长、逃避凋亡，增加氧化应激和感染，体质量增加，基因毒性致癌物增加，这是雌激素诱发前列腺癌的机制[37]。有研究提示：前列腺癌与前列腺局部雌激素合成及代谢有关，芳香化酶基因（CYP19）在前列腺癌转移组织中表达高出原位癌30倍，芳香化酶基因多态性（CYP1B1）通路产生的雌激素代谢物与前列腺癌发生有关[38]。

ESRα敲除的小鼠用睾酮和雌激素治疗不发生前列腺癌，缺失ESRβ的小鼠用性激素治疗会发生前列腺癌。ESRβ在前列腺非典型增生早期有表达，非典型增生晚期ESRβ表达缺失，这可能与早期抑制肿瘤细胞增生、晚期肿瘤细胞侵袭转移有关；ESRβ在雄激素非依赖性的前列腺转移灶中广泛表达，同时Bcl-2、Her-2-neu基因表达增加，可以作为靶向治疗的依据[39]。

对ESRα内含子1基因 PvuII及 XbaI多态性研究提示：BPH 患者PvuII C等位频率高，PvuII C等位频率高的前列腺癌患者细胞分化程度高；TTAG亚型不但诱发BPH，还增加PCa风险；BPH患者中TTAG亚型与PCa无明显相关；TG单体的男性更易患PC；TA单体前列腺增大的男性患PCa风险小[40]。

在前列腺癌的发病机制中，体外通过转染pcDNA3.1-hERβER质粒于前列腺癌PCa-3细胞系，检测发现ERβ通过调节AR的水平抑制PCa PCa-3细胞的生长[41]。

PCa中由ESR突变或其他可见的结构改变而致ER 表达下调的很少，而与ER 失活有关，基因甲基化在PCa等多种癌症中被证实。虽然在BPH 中也存在ESR过甲基化，但明显低于PCa。ESR 甲基化率随着肿瘤的进展而增高，在PCa中ESR甲基化发生率高达65%，且随格里森氏分级（GS）的增高而有增高趋势，在发生骨/淋巴结转移的组织中，ESR甲基化率亦明显增高，说明过甲基化可能是PCa甚或正常前列腺上皮细胞ESR 失表达的主要原因[42]。

雌激素用于雌激素依赖性癌的治疗主要是雌激素受体调节剂，有组织选择性或受体亚型选择性，治疗前列腺癌的机制应该是针对ERβ的抑制作用[43]，且也应该对ERα及雄激素受体（AR）有更多的了解[44]。