中老年男性2型糖尿病患者合并迟发性性腺功能减退症的研究进展

陈康宁 刘星辰 高 轲 祁 萍 祁媚娇综述 董治龙 审校

1.兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系疾病临床医学中心 （兰州 730030）；2.信阳市中心医院妇产科；3. 兰州大学第二医院检验科

国际糖尿病联盟最新数据显示，2014年全世界有3.87亿糖尿病患者。其中在高收入国家，2型糖尿病占85%～95%，在中等收入和低收入国家可能更高。预计到2035年，糖尿病患病人数将增长55%，达到6亿[1]。近年来许多研究发现，男性迟发性性腺功能减退症（late-onset hypogonadism，LOH）在2型糖尿病患者中的患病率明显高于非糖尿病人群，尤其在身体质量指数（body mass index，BMI）高的人群[2]。LOH是指中老年男性随着年龄增加而睾酮水平进行性下降，血清睾酮水平低于健康青年男性的正常范围，并出现一系列雄激素部分缺乏的相应临床症状和体征的综合征[3]。糖尿病合并LOH的机制目前尚未研究明确。糖尿病患者常伴随有睾酮水平的低下[4]。低睾酮水平预示着患者将来出现胰岛素抵抗及进展为2型糖尿病的风险增加。另外糖尿病引起患者睾酮水平的降低还会使其心血管疾病的发病率和死亡率增加两到三倍[5]。因此糖尿病患者一旦出现睾酮不足的相关症状，要密切监测血清睾酮水平预防LOH的发生。随着我国步入老龄化社会，作为严重影响中老年男性生活质量和健康的重要疾病之一，LOH已成为研究的热点和难点，近年来LOH的相关研究取得许多进展。但是国内关于糖尿病合并LOH的研究尚处于起步阶段。

一、糖尿病人群中LOH的流行病学情况

LOH在糖尿病人群中的患病率明显高于非糖尿病人群已经被很多研究所报道。在美国的一项社区调查中，总共纳入了1 849名男性，研究调查了非糖尿病人群的睾酮水平，其中体质量偏瘦的人群游离睾酮低于正常范围所占的比例为26%，超质量人群为29%，肥胖人群为40%。糖尿病患者中体质量偏瘦的这类患者其游离睾酮低于正常范围所占的比例为44%，超质量人群为44%，肥胖人群为50%[6]。在约旦的一项调查中，总共纳入了1717名男性，其中1089名男性为糖尿病患者，其余为正常人群。这项研究发现糖尿病患者中的血清总睾酮平均为3.78ng/mL，血清游离睾酮平均为7.15ng/dL，而正常人群中血清总睾酮平均为4.59ng/mL，血清游离睾酮平均为10.03ng/dL。这项研究中以血清总睾酮低于3.0ng/mL和血清游离睾酮低于5.0ng/dL作为LOH的诊断标准，发现在糖尿病人群中LOH的患病率为24.3%，在非糖尿病人群的患病率为8.3%[2]。在一项波兰的调查研究中，总共纳入了333名男性，其中184名男性患有糖尿病，149名男性未患有糖尿病。在糖尿病患者中血清总睾酮的平均值为（13.3±1.65）nmol/L，血清游离睾酮的平均值为（0.315±0.08）nmol/L。在未患有糖尿病的人群中血清总睾酮的平均值为（17.1±1.70）nmol/L，血清游离睾酮的平均值为（0.382±0.07）nmol/L。这项研究发现46%的糖尿病患者同时伴随有LOH[7]。在国内的一项研究调查了112例男性糖尿病患者，其中37例（33.1%）总睾酮＜12nmol/L[8]。由此可见糖尿病人群中血清睾酮水平明显低于非糖尿病人群，罹患LOH的风险增加。

二、糖尿病人群中LOH发病机制

糖尿病可以共患LOH，而LOH也可以可共患糖尿病，两者互为共患疾病。糖尿病合并LOH的发生、发展机制尚未完全阐明，2型糖尿病与低睾酮水平的关系仍不十分明了。目前认为，胰岛素抵抗与睾酮水平低下之间相互影响，形成恶性循环。糖尿病合并LOH的发生可能是通过多种机制产生的，可能包括新陈代谢的紊乱、基因表达的改变、神经系统的病变、血管内皮细胞的功能紊乱、炎症反应、肥胖、长期的高血糖直接对性腺器官产生损害及下丘脑-垂体-性腺功能轴失调。

血清睾酮水平低下与代谢综合征密切相关，睾酮影响肌肉和内脏脂肪的产生，相关机制可能是通过影响相关干细胞的分化定型和抑制前体细胞的生长来实现的。睾酮可提高肌肉细胞的胰岛素敏感性，增加肌肉细胞的线粒体容积和促进氧化磷酸化基因的表达，线粒体是糖代谢的主要场所，睾酮水平与胰岛素敏感性和线粒体功能均正相关，提示睾酮水平下降可能影响线粒体功能进而促进男性糖尿病的发生发展[9]。睾酮可通过雄激素受体相关机制和影响相关炎症细胞因子对胰岛β细胞产生保护效应[10]。低睾酮水平可下调腹内脂肪β肾上腺素能受体数目，使腹内脂肪脂解减少，脂蛋白脂肪酶活性增加，导致脂肪释放的甘油三酯增多，腹内脂肪聚集，从而产生胰岛素抵抗[11]。其次，血清低睾酮水平亦能降低肌肉与脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体α、γ的表达，使胰岛素敏感性降低[12]。

胰/十二指肠同源盒基因对早期胰腺器官的发生、发育、调节胰岛素基因表达及胰岛素的分泌有重要作用。葡萄糖转运子-2是位于胰岛β-细胞表面的跨膜蛋白，主要负责将葡萄糖转运进入细胞，葡萄糖经转运至线粒体启动三羧酸循环，促进胰岛素分泌。胰/十二指肠同源盒基因通过活化葡萄糖激酶和葡萄糖转运子-2调节葡萄糖转运及β-细胞胰岛素分泌。睾酮可通过胰/十二指肠同源盒基因信号通路影响胰岛β-细胞胰岛素基因的表达及分泌[13]。

动物实验研究[14]表明患有糖尿病的大鼠抗阴茎海绵体神经凋亡的抗凋亡蛋白表达减少，给予胰岛素治疗后凋亡指数会降低。神经退行性病变可以使神经元一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮（nitric oxide, NO）合成减少[15]。此外2型糖尿病会引起全身性的炎症反应，从而引起血管内皮细胞的功能紊乱，而雄激素可能通过抑制炎症反应改善糖代谢。血管内皮细胞的功能紊乱在糖尿病并发症的发生发展中发挥了重要的作用[16]。血管内皮细胞功能紊乱可以使得血管内皮细胞一氧化氮合酶的活性降低，具有扩血管作用的物质NO减少，具有缩血管作用的物质和炎性介质增多。NO对于血管内皮细胞发挥正常的功能有着非常重要的作用，NO主要是通过作用于血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶产生环鸟苷酸来发挥扩血管作用[17]。机体在高血糖的基础上出现炎性介质的增多会抑制促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的生成[18]。糖尿病患者在高血糖的基础上还会引起糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的堆积。AGEs的堆积可以使血管管壁增厚，弹性降低，动脉硬化[19]。在男性患者中，血管内皮细胞功能的紊乱与勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED）有着密切的联系。2型糖尿病合并LOH存在明显的ED，还可能与体内激活的血清中转化生长因子-β-Smad通路相关[20]。

睾酮在脂肪细胞中芳香化酶作用下可以转化为雌二醇。男性糖尿病患者通常会伴随有脂肪细胞数量增多，从而使睾酮转化作用增加，血液中的睾酮含量降低。此外，血液中睾酮含量的正常负反馈调节主要依赖于睾酮芳香化作用下转化为雌二醇的多少来调节。因此，如果机体处于睾酮的高水平芳香化转化作用，将会通过负反馈调节作用使得睾酮的分泌减少，睾酮分泌的减少逐渐发展为LOH[21]。反过来，睾酮可以通过雄激素受体发挥抑制脂肪前体细胞增殖的作用，从而改善胰岛素抵抗，发挥降血糖的作用，睾酮水平的低下可以使这种抑制作用降低[22]。

病程长的糖尿病可以引起终末期肾病，终末期肾病可以导致下丘脑-垂体-性腺功能轴失调，使血液中的睾酮含量降低。终末期肾病的患者常伴随有抗苗勒氏管激素水平的降低，抗苗勒氏管激素由睾丸支持细胞分泌并受睾丸内睾酮的调节，这种抗苗勒氏管激素水平的低下表明终末期肾病的患者会出现睾丸支持细胞和间质细胞的功能障碍[23]。糖尿病患者睾丸间质细胞数量减少，体积变小，超微结构呈滑面内质网减少、脂质聚积，胞质出现退变的髓鞘样结构，从而导致睾酮分泌减少[24]。亦有研究[25]证实，胰岛素通过刺激下丘脑内的GnRH表达神经，进而促进GnRH的分泌。故胰岛素在大脑组织中的作用以及大脑组织对胰岛素的反应，是维持下丘脑-垂体-性腺轴功能完整性的必可不少的因素。此外，Costanzo等[26]通过促性腺激素释放激素兴奋试验和人体绒毛膜促性腺激素兴奋试验对比2型糖尿病男性和正常男性的下丘脑-垂体-性腺轴功能差异推断高血糖症通过抑制下丘脑GnRH的释放而减少LH的脉冲频率。其相关的分子机制可能是线粒体乙酰化酶3（Sirtuin 3，Sirt3）的表达下降导致高度氧化激活状态而损害线粒体功能和减弱神经元GnRH 基因和蛋白质的表达从而抑制下丘脑GnRH的释放导致减少LH的脉冲频率和睾酮的基础分泌量最终使性激素分泌减少而出现性腺疾病[27]。

三、糖尿病人群中LOH诊断

糖尿病合并LOH的诊断往往参照LOH的诊断标准。多采用横断面的诊断标准，并没有规定糖尿病病程多长时间后出现LOH相关临床表现才诊断为糖尿病合并LOH。但是国内的研究多以40岁以上男性作为研究对象，也有研究[28]以糖尿病病史3年以上且病情稳定作为诊断标准。糖尿病的病程与睾酮水平之间的关系存有争议性，有的研究[29]认为随着糖尿病病程的增加出现睾酮水平低下的几率也会增加，睾酮水平的低下多发生于病程大于10年的患者，病程小于5年的患者一般很少发生睾酮水平的低下，并且游离睾酮水平下降比总睾酮明显。但是在Malik等[30]的研究中发现在糖尿病病程早期阶段中LOH并不罕见，在纳入的90名年龄小于40岁的糖尿病患者中，1型糖尿病患者出现睾酮水平低下的有29.41%，2型糖尿病患者出现睾酮水平低下的有38.46%。在Zheng 等[31]的研究中也发现患者的年龄及病程与总睾酮水平无相关性。在郑仁东等[8]的研究中也发现年龄与总睾酮水平无关，但与游离睾酮、生物活性睾酮水平呈负相关。确诊糖尿病，诊断符合国际上通用的WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准。对于糖尿病人群中LOH的诊断，目前国内外尚无统一的LOH的诊断标准。2009年中华医学会男科学分会制定针对我国中老年男性的LOH诊断标准:根据出现症状提示，结合以下指标：总睾酮≤11.5 nmol/L，睾酮分泌指数（testosterone secretion index,TSI）≤2.8 nmol/IU，计算游离睾酮（calculated free testosterone，cFT）≤0.3 nmol/L，游离睾酮指数（free testosterone index，FTI）≤0.42可诊断为LOH[32]。由于雄激素降低引起的症状存在多样性，而且雄激素水平存在一定波动，因此LOH诊断应联合多个症状问卷基础上结合各雄激素指标进行拟诊，睾酮治疗后症状改善才能确诊[33]。中老年男性雄激素缺乏调查表（androgen deficiency in aging males, ADAM）和老年男子症状量表（ageing males symptoms, AMS）是目前筛查或诊断LOH时应用最广泛、权威性最高的评价工具[34]，对于我国人群来说，两个筛查量表具有较好的适用性，ADAM量表敏感性高，省时、易操作，可作为筛查量表使用，而AMS可作为疗效监测量表使用[35]。

四、糖尿病人群中LOH治疗

目前认为随着年龄增长睾酮水平下降是LOH核心发病机制，因此睾酮补充治疗（Testosterone supplementation therapy，TST）仍是LOH一种主要的经典治疗方案，其疗效已经得到证实。生活方式干预能够提高TST在改善2型糖尿病及代谢综合征的疗效[36]。TST可以增加LOH患者的骨密度、肌肉体积和力量，而且还可以改善患者的认知功能、空间判断能力及性功能[37]。糖尿病患者常伴有血脂代谢紊乱、髋骨骨密度降低等并发症，合并LOH会使上述并发症进一步加重，TST治疗可以改善患者对胰岛素的敏感性以及代谢综合征引起的脂肪代谢紊乱。吴炎等[38]的研究中糖尿病合并LOH的患者给予合理控制饮食和适当的运动，维持原口服降糖药或胰岛素的基础上，给予肌肉注射十一酸睾酮250mg，每月1次，疗程为6个月，可以使患者的BMI、糖化血红蛋白、颈动脉内中膜厚度、腰椎和髋骨骨密度水平均有明显改善，减少心血管患病的风险,。Krysiak等[39]的研究中发现糖尿病合并有LOH的患者，相比单用二甲双胍或格列美脲联合使用肌肉注射庚酸睾酮100mg，每周1次，疗程为12周，可以提高此类患者的睾酮水平，降低血浆超敏C反应蛋白，提高胰岛素敏感性，降低心血管疾病发病的风险。研究还发现睾酮联合二甲双胍可以降低患者血液中的尿酸、同型半胱氨酸和纤维蛋白原，对于糖尿病合并有LOH的患者来说睾酮联合二甲双胍优于睾酮联合磺酰脲类药物。但是在高洪伟等[40]的研究中发现二甲双胍对男性性功能具有多重的影响。一方面，二甲双胍可能抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，降低血循环中总睾酮和游离睾酮水平；另一方面，在阴茎海绵体局部，二甲双胍通过激活单磷酸腺苷激活蛋白激酶(monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、增加内皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表达和活化使局部NO生成增加，增强平滑肌舒张功能，进而改善勃起功能。在Dhindsa等[41]的研究中发现对于糖尿病合并有LOH的患者，给予肌肉注射睾酮250mg，每2周1次，疗程为24周，可以使患者的胰岛素敏感性提高，机体的炎症反应减轻，皮下脂肪减少，体内肌肉量增多，改善性功能，另外还可以使机体胰岛素信号转导相关的基因表达增加。对于某些使用TST治疗效果不佳的患者，还可以联合使用胰高血糖素样肽-1类似物，以控制血糖，减轻体重，改善勃起功能[42]。一般来说TST治疗安全性好，不会发生明显的不良反应。在药物治疗过程中，亦需要注意可能产生的不良反应：红细胞比容升高，血液粘稠度增加，对于局部进展性和已有转移的前列腺癌患者，睾酮会刺激前列腺癌的生长并加重其症状，因此前列腺癌仍是TST绝对禁忌证[43]。对年龄超过60岁的患者，TST治疗前应该行前列腺B超和PSA的检查，并且每年复查[44]。TST治疗的明显缺陷就是由于LOH患者雄激素水平下降的个体差异，造成雄激素补充量难以把握，剂量小难以奏效，剂量大容易出现不良反应[45]。TST治疗的切入点也存在争议性，国际男科学学会建议总睾酮高于12 nmol/L的患者没有必要行TST，对于总睾酮低于8nmol/L的患者行TST可以获益[3]。

5型磷酸二酯酶抑制剂是治疗糖尿病合并ED的一线用药，常用的药物有西地那非、他达那非、阿伐那非和伐地那非[46]。伐地那非类药物是通过抑制5型磷酸二酯酶起作用的。糖尿病合并LOH患者会出现NO的减少，伐地那非类药物可以提高NO水平。口服伐地那非10mg，一日2次，疗程为6个月不但可以改善ED，而且还可以改善系统性血管内皮细胞的功能，缓解全身的慢性炎症反应和增加血清中雄激素水平[47]。芳香化酶活性增高在糖尿病合并LOH的发病中具有重要作用，LOH患者应用芳香化酶抑制剂可明显升高血睾酮水平，但长期用药对骨密度的影响可能会限制其应用[48]。另外一项研究[49]发现糖尿合并LOH的患者长期注射kisspeptin-10会引起血清中睾酮水平升高（8.5～11.4nmol/L）。尽管这些新的疗法有各自的优势和特点，但相关的基础研究和临床研究比较少，有待进一步研究评估其安全性和有效性。

五、总结

糖尿病患者更容易伴随有睾酮水平的低下，且睾酮水平低下也更容易发生胰岛素抵抗，更容易罹患2型糖尿病，相应的糖尿病患者中LOH患病率高于非糖尿病患者[26]。Khattak等[50]的研究发现血清睾酮水平与空腹血糖、糖化血红蛋白、血清胰岛素和胰岛素的抵抗性呈明显的负相关。在Zheng等[31]的研究中也发现总睾酮水平与BMI、腰围、空腹胰岛素和胰岛素抵抗性呈负相关，但是在他的研究中总睾酮水平与血糖及糖化血红蛋白无相关性。糖尿病合并LOH不但严重干扰了中老年男性的生活质量，而且还增加了发生心血管疾病的风险[51]，因此对于它的诊断及治疗具有重要意义。糖尿病合并LOH的患者大多因ED就诊，研究[52]显示94.7%的此类患者会出现ED的症状。对于糖尿病患者来说如果出现ED的症状要警惕LOH的发生。对于糖尿病的患者来说，适量的运动，减肥，饮食以清淡为主并注意营养均衡，保持适度、规律、均衡的性生活对于预防LOH的发生具有重要意义[53]。目前主要的治疗方法是TST，使用TST后无论是LOH的相关临床表现还是糖尿病的相关指标都有不同程度的改善，但是TST疗法也是一个充满争议性的话题，其远期安全性、切入点及剂量的选择仍存在很大争议。近来又涌现出许多治疗糖尿病合并LOH的新方法，如5型磷酸二酯酶抑制剂、芳香化酶抑制剂和kisspeptin-10有望成为治疗新的选择，但许多新的疗法仍有待进一步的基础研究和临床试验，进一步评估其安全性和有效性。