睾丸生殖细胞肿瘤诊治中需注意的问题

张忠云 孙忠全

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

睾丸肿瘤较少见，仅占男性肿瘤的1%～1.5%，但在15～34岁年轻男性中发病率列所有肿瘤之首。睾丸肿瘤的发病率在不同地区有明显差异，发病率最高在北欧，挪威的发病率达12.2/10万，而亚洲和非洲多国发病率小于0.7/10万[1]；我国的年发病率约为1/10万。20世纪以来，在全球范围内，睾丸肿瘤发病率有逐渐增加的趋势，比如美国黑人的发病率从1973年（至1977年）的0.8/10万上升至2003年（至2007年）的1.1/10万[1]。

上世纪90年代以来，睾丸肿瘤的生存率发生了很大变化。各阶段睾丸肿瘤总的5年生存率可达96.6%，说明大部分睾丸肿瘤可以治愈。睾丸肿瘤是少数几种即使有远处转移也可治愈的肿瘤之一。

我国睾丸肿瘤发病率相对较低，其治疗，尤其是睾丸根治性切除术后的后续治疗，各地经验不一，不甚规范。各种《睾丸肿瘤诊疗指南》是我们治疗的依据，但其规定的是诊疗原则，在实践中有一些特别需要注意的方面，指南中并未特别强调。本文依据我们自己的临床经验并结合文献，对睾丸肿瘤诊治中一些特别需要注意的问题进行评述。

1.关于瘤标：睾丸肿瘤的常用瘤标有甲胎蛋白（AFP）、绒毛膜促性腺激素（β-HCG）以及乳酸脱氢酶（LDH），对于肿瘤的诊断、分期、疗效监测和预后判断方面有很大价值。在国内临床实践中，AFP及β-HCG的检测受到重视，开展较为普遍，而LHD应用状况不够理想。LDH普遍存在于不同组织的细胞内，故特异性不高，但与肿瘤体积相关，在80%的进展性睾丸肿瘤中升高。LDH的特异性较AFP、β-HCG差，但在分期及预后分期时意义较大，约5%的不良预后组患者单纯因LDH高被归入不良预后组[2]，故应常规监测。

2.纯精原细胞瘤可能分泌HCG和LDH，但不会分泌AFP。如病理诊断是精原细胞瘤，但AFP高，提示存在未经确认的非精原细胞瘤，应诊断为混合性睾丸生殖细胞肿瘤（含精原细胞瘤和非精原细胞瘤成分）。应再次检查睾丸病理，防止漏诊，检查腹膜后有无淋巴结转移。其治疗，应按非精原细胞瘤进行[3]。有人报道，在AFP升高（＞15 ng/mL）的22例纯精原细胞瘤（睾丸标本仅找到精原细胞瘤）患者中，1例Ⅰ期，11例Ⅱ期，10例Ⅲ期，Ⅰ期患者行腹膜后淋巴结清扫术（RPLDN），另外21例患者化疗后行RPLDN，67%的患者在腹膜后找到非精原细胞瘤组织，另外33%患者的病理为纤维组织，并未发现腹膜后病理为单纯精原细胞瘤的病例。经随访，本组5年和10年无进展生存率分别为76%和61%，5年和10年疾病特异生存率分别为100%和88%[4]。

3.腹膜后淋巴结清扫术：这是睾丸肿瘤的重要治疗手段，手术指征包括：（1）高危的Ⅰ期非精原细胞瘤（主要为病理T2-T4，血管淋巴管侵犯，胚胎癌比例＞40%）。（2）对于Ⅱa及Ⅱb期的非精原细胞瘤，睾丸切除术后瘤标不高的患者，首选RPLDN；对于睾丸切除术后瘤标升高的患者，首先考虑化疗，之后再实施残余肿瘤的切除，可能更为合适。（3）对于Ⅱc和Ⅲ期非精原细胞瘤，如化疗后瘤标正常，但腹膜后淋巴结仍肿大，可考虑手术。（4）高分期的睾丸精原细胞瘤在治疗后如腹膜后淋巴结仍＞3cm，应行PET-CT检查，如阳性，应行腹膜后淋巴结清扫术[5]。

4.Ⅰ期非精原细胞瘤如腹膜后淋巴结清扫术病理阳性，实为Ⅱ期肿瘤。有研究将195例睾丸根治术后及腹膜后淋巴结清扫术后病理阳性患者随机分为两组，一组行术后辅助化疗（以铂类为基础），另一组仅随访，中位随访期4年，复发率分别为6%和49%[6]。故尽管有争议，目前仍推荐术后进行辅助化疗，方案为2个周期的BEP（博莱霉素十足叶乙甙+顺铂）/EP（足叶乙甙十顺铂）方案。有报道，87例Ⅱ期患者在RPLND后使用2周期EP方案进行辅助化疗，平均随访8年，86例（99%）患者无复发[7]。需要注意的是，RPLND时将肿瘤完全切除后，才可行2周期的辅助治疗；如未将肿瘤完全切除，或术后瘤标仍高，仍应行3周期BEP或4周期EP方案化疗。

5.Ⅱc/Ⅲ期精原细胞瘤或非精原细胞瘤患者，均需行预后分期，如为预后良好组，可行3周期BEP或4周期EP方案，如为中等预后或不良预后组，应行4周期BEP方案。在上世纪八十年代有临床研究比较了4周期BEP方案对4周期PVB（顺铂+长春花碱+博莱霉素）方案治疗播散性睾丸肿79瘤，结果显示4周期BEP方案更具优势，故4周期BEP方案成为标准一线方案。之后出现了预后分期系统，将这些患者进一步分为预后良好组、预后中等组和预后不良组。进一步的随机临床研究提示，对于预后良好组患者，3周期BEP方案可取得4周期BEP方案相似的效果，且毒性、费用更低[8,9]；而4周期EP方案对于预后良好组患者也可取得良好效果[10]，故目前指南认为，3周期BEP方案或4周期EP方案都是预后良好组转移性肿瘤的标准治疗。

BEP方案和EP方案主要差别是博来霉素的使用，博来霉素属碱性糖肽类抗癌抗生素，对多种肿瘤有效。有研究对比了预后良好的转移性非精原细胞瘤患者使用3个周期的BEP方案和4个周期的EP方案的治疗效果，发现4年无事件生存率分别为91%和86%，差异无统计学意义（P=0.135）；BEP方案生存率稍高，但差异也无统计学意义，其总生存率差异同样无统计学意义[11]。

另一种评价博来霉素作用的方法是比较经3周期BEP方案或4周期EP方案治疗后腹膜后淋巴结清扫术中肿瘤标本内活性肿瘤的比例，在一项入组预后良好的转移性睾丸肿瘤患者的临床研究中，179例患者接受3个周期的BEP方案，47例接受4个周期的EP方案化疗，之后的RPLDN标本提示BEP组和EP组术后残留有活力肿瘤组织的比例分别为7.8%和31.9%，差异有统计学意义（P＜0.01），提示EP组残留肿瘤中有活力肿瘤较BEP组多，且经过倾向值分析平衡组间差异后，仍得出上述结论[12]。故一般认为3周期BEP方案略优于4周期EP方案。因此，对于年轻、肺功能好的患者首选BEP方案，同时应按照指南用足剂量。

6.对于中高危患者，4周期BEP方案作为首选。博来霉素是引起肺部不良反应（肺纤维化）最常见的化疗药物，常见症状有干咳、呼吸困难、发热等，病情进展严重者可出现休息时呼吸困难、气促、发绀等[13]。博来霉素的肺毒性和剂量相关，用药100mg以下很少发生肺毒性反应；用药300～400mg，肺功能失常的发生率约为10%，1%～2%患者死于肺纤维化； 用药 500～550mg，病死率达3%～5%；用药＞550mg，10%病人可发生致命性肺毒性。药物说明书警示博来霉素用量不能超过400mg，而4周期BEP方案博来霉素剂量已达360mg，因此，BEP方案不能超过4周期。博来霉素的肺毒性除了和剂量相关外，还与以下因素相关：（1）年龄超过50岁者更易发生肺毒性；（2）曾接受过肺部放疗；（3）既往有慢性支气管肺炎、肺气肿等肺病史；（4）与其他可致肺毒性的药物联合应用[14]。对于有上述危险因素者，应特别注意其肺毒性，必要时，可用VIP（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）方案替代。

7.转移性睾丸肿瘤的化疗，特别是一线化疗其目标是治愈疾病，目前推荐的一线方案和治疗周期是来自目前所能得到的最高循证医学证据，虽然这些证据是来自国外的研究，但是在获得国内高级别的循证医学证据之前，在一般情况下，对国内患者治疗也应该遵循指南（这是在这些证据基础上制定的）的推荐。因为化疗药物剂量的减少会明显影响治疗的效果，而睾丸肿瘤主要是中青年患者，耐受化疗的能力相对较好。

8.BEP方案有较严重的骨髓抑制，年龄大或有骨转移患者发生严重骨髓抑制的概率增高，因此，第一个周期化疗时顺铂和依托泊苷可减量至70%～80%，以观察患者耐受性。我们临床工作中1例有骨转移患者和1例年龄近60岁患者，行第1周期BEP方案化疗后即出现4级骨髓抑制，经反复输注血小板及应用粒细胞集落刺激因子方才恢复。

9.约25%的转移性肿瘤用一线的铂类为基础的化疗无法治愈[15]。一旦一线治疗方案失败，患者应进行挽救性治疗。挽救性治疗包括常规剂量化疗和大剂量化疗+造血干细胞移植。前者包括VIP方案，TIP（紫杉醇、异环磷酰氨、顺铂）方案，VeIP（长春碱、异环磷酰氨、顺铂）方案等。大剂量化疗+造血干细胞移植方案目前可作为一线或二线挽救性治疗方案，但不推荐为一线化疗方案替代BEP方案。即使是挽救性化疗，目前也没有随机对照研究证明大剂量化疗优于常规剂量化疗。目前正在进行的TIGER研究，比较4周期常规剂量TIP方案和序贯大剂量化疗（TI-CE方案，即2周期紫杉醇和异环磷酰胺，后续3周期卡铂及依托泊苷）之间的优劣[16]。

10.残余肿瘤切除：化疗后残留的精原细胞瘤是否需要切除取决于影像学表现及瘤标水平，PET-CT对于判断是否残留恶性肿瘤有重大意义：有Meta分析对FDG PET-CT（氟代脱氧葡萄糖PET-CT）及CT评价残余肿块内是否存在活性肿瘤组织的准确性进行了对比，结果发现特异性分别为92%vs.59%，敏感性分别为72%vs.63%，阳性预测值分别为70%vs.28%，阴性预测值分别为93%vs.86%[17]，故欧洲及美国指南均推荐采用FDGPET-CT评价转移性精原细胞瘤化疗后残余肿块内是否存在有活性的肿瘤组织，如残余肿块内存在有活性的肿瘤组织，需行补救性化疗，必要时可选择手术切除或放疗。如行手术切除，应在有经验的中心进行，因腹膜后常出现粘连与纤维化。而非精原细胞瘤则并不推荐PET-CT，非精原细胞瘤的残余肿块超过1cm，即建议切除。

11.畸胎瘤的治疗：在儿童，睾丸畸胎瘤多为良性过程；而在成人，即使是成熟型畸胎瘤，也可转移，有恶性行为，应积极治疗。临床上，纯畸胎瘤较少见，更多见的形式是畸胎瘤和其他成分共存在于睾丸非精原细胞瘤中[18]，是混合性生殖细胞肿瘤中常见的病理成分（其他包括胚胎癌、卵黄囊瘤等）。畸胎瘤对放、化疗不敏感，手术是唯一的治疗方法。睾丸切除标本中如含有畸胎瘤成分，则腹膜后病变含有畸胎瘤可能大。有报道睾丸标本含畸胎瘤成分者，82%的患者化疗后腹膜后淋巴结清扫术标本中可见畸胎瘤成分；而睾丸标本不含畸胎瘤成分者，也有48%的患者腹膜后有畸胎瘤成分[19]。这提示，即使睾丸肿瘤中无畸胎瘤成分，腹膜后病变也可含畸胎瘤成分。故非精原细胞瘤患者有腹膜后淋巴结转移而瘤标不高，或腹膜后淋巴结转移的非精原细胞瘤患者经正规化疗后腹膜后转移灶无明显减小，应怀疑存在畸胎瘤或畸胎瘤成分，建议手术切除。