绿色氟代技术的应用和研究进展

付晓艺 吴晶晶 吴范宏

(上海应用技术大学 上海绿色氟代制药工程技术研究中心，上海 201418)

0 前言

绿色化学是指利用化学的原理、技术和方法减少或消灭那些对人体健康、社区安全、生态环境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂、产物及副产物等的使用和生产。1998年，化学家Paul Anastas和John C. Warner共同提出了绿色化学的12条准则[1]，这12条准则为国际化学所公认，它反映了在绿色化学领域中所开展的多方面的研究工作内容，同时也指明了未来发展绿色化学的方向。

绿色化学的发展可减少有害化学物质对生态环境和人类健康危害，对化工过程的可持续性发展有巨大的推动作用。氟化工是化工行业的重要组成部分，随着科学家的不断深入研究，其涉及领域广泛、发展迅速，被称为“黄金产业”。

1 氟化工及含氟药物

氟化工是我国化工产业发展最为迅速、最具技术前景与发展优势的子行业之一，随着技术的进步，氟化工产品的应用范围正向更广更深更高端的含氟精细化工领域拓展。目前，含氟化合物在医药农药、材料、能源、电子信息等行业发挥着重要的作用[2]。含氟精细化学品是氟工业的4大分支之一，其产品品种繁多，包括含氟医药及其中间体、含氟农药及其中间体、含氟染料、含氟表面活性剂、灭火剂和润滑剂等含氟化合物[3]。随着对含氟化合物更深入的研究，新的含氟精细化学品将会逐渐增多，以满足需求。因此，氟化工行业亟需寻求更加绿色的氟化技术，提高含氟精细产品附加值和资源利用率。

由于氟原子具有半径小、电负性大、形成的C—F键稳定等[4]优势，化合物分子结构中引入氟原子或含氟基团常常会改变其物理性质、化学性质甚至生理活性。自1957年出现了第一个含氟抗癌药物5-氟尿嘧啶以来，使人们意识到将氟元素运用到药物研究中有重要的意义。近年来，随着氟化学研究的进展和对氟原子及含氟取代基的深入了解，含氟药物在医药行业得以不断地发展和应用，如抗病毒药物、抗肿瘤药物、降血脂药物和降血糖药物等。2018和2019两年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准的80个新分子实体药物中，含氟小分子药物占被批准新药数目的40%。2020年，FDA刚批准两个含氟新药，用于阿尔茨海默症的Tau放射性诊断剂Tauvid(floortaucipir F18)，以及用于治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者药物Koselugo(selumetinib)，见图1。

图1 含氟药物

2 绿色氟代技术

绿色技术是人类进入生态文明的标志之一。布郎和韦尔德首先明确地界定了绿色技术的概念,认为“绿色技术是指遵循生态原理和生态经济规律,节约资源和能源,避免、消除或减轻生态环境污染和破坏,生态负效应最小的`无公害化'或`少公害化'的技术、工艺和产品的总称。绿色氟代技术是指在绿色化学原则指导下，使反应过程的原子经济性达到最高，开发从源头上阻止环境污染的氟代技术。在保障技术安全环保问题的前提下，有效节约成本，优化合成工艺和装备，淘汰不符合要求的工艺、设备和产品使用等，综合利用与开发反应中的副产物，“三废”要资源化的处理与利用，打造绿色的氟化产品生产体系，使整个生产工艺和过程符合生态环境的要求。

在氟代技术的发展中，合成含氟化合物的方法主要有直接氟化法和间接氟化法(含氟砌块法)。直接氟化法与氟化试剂的研究有着密不可分的联系，最初的氟化试剂是氟气，但它具有高反应活性，低选择性和毒性等导致其不能广泛的使用，因此，新型氟化试剂的研究成为氟化工领域的重要研究方向。目前，应用最多的氟化试剂主要是O—F试剂和N—F试剂，O—F试剂如CF3COOF和CF3OF等，N—F试剂如Selectfluor[5-8](1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)、NFSI[9-12](N-氟代双苯磺酰胺)、DAST[13-15](二乙胺三氟化硫)等。在直接氟化法中卤素交换氟化法[16]是目前工业上应用最为广泛的氟化方法，因为该方法区域选择性好，原料廉价易得，工艺简单，安全性可靠，取得了巨大的发展。催化剂在卤素交换氟化法中起着关键的作用，可以明显地降低反应温度和缩短反应时间，增加氟盐的溶解度和反应活性，构建一个温和的均相反应环境。常用的催化剂有季铵盐[17-19]、季磷盐[20]、冠醚、聚乙二醇[21]、吡啶盐[22]和含硼化合物[23]等。

相比直接氟化法，间接氟化法的反应一般不涉及C—F键的断裂与形成，反应条件温和易控制、选择性好，操作相对简便安全，符合未来“绿色发展”的趋势，在有机氟化学研究上有广泛的应用[24-25]。

2.1 绿色氟代技术在重要含氟中间体合成中的应用

近年来，国内外含氟医药、农药、染料和表面活性剂等精细化学品的开发非常活跃，推动了含氟中间体的开发与生产。目前，我国含氟中间体大致可以分为3类，即芳香族含氟中间体、脂肪族含氟中间体和杂环含氟中间体[26]。含氟中间体的合成路线是多样化的，在国家提倡绿色发展的前提下，含氟中间体的合成工艺要不断优化，力求最高效、环保的合成方法，实现生态环境保护和化学工程发展间的平衡。

2.1.1芳香族含氟中间体

芳香族氟化物由于引入了空间位阻小而亲电能力强的氟原子，大大提高了其生物活性，因而被用于生产有特殊疗效的含氟医药和高效、光谱、低残留的农药以及耐水、耐有机溶剂染料的织物整理剂等。芳香族含氟中间体产量占含氟中间体的90%以上，是未来发展的重点。

2,4-二氯氟苯是生产新型高效抗菌药物环丙沙星、诺氟沙星等氟喹诺酮类药物的重要原料，由于新型氟喹诺酮类药物的快速发展，重要中间体2,4-二氯氟苯的需求量不断增加。2,4-二氯氟苯的合成方法有多种，其中可以以2,4-二硝基氯苯[27]为原料，经过KF氟化得到2,4-二硝基氟苯，再氯化制得，该方法原料易得，成本低，但反应过程不安全，易爆炸；以氟苯[28]为原料经硝化、氯化得到产品的方法成本高且易爆炸，不适合工业生产。

朱明华等[29]以邻二氯苯为原料合成2,4-二氯氟苯，见图2。此合成方法涉及硝化、氟化和氯化工艺，氟化反应是以二甲亚砜(DMSO)为溶剂、KF为氟化试剂进行的，该路线反应条件温和，生产容易控制，过程安全，是较好的合成途径。该课题组对该方法的3个步骤进一步工艺优化，优化后产率明显提高。

图2 以邻二氯苯合成2,4-二氯氟苯

3-氯-4-氟苯胺是重要的医药中间体，主要用于第3代喹诺酮药物-氟哌酸的合成，并且它还是氟农药除草剂、杀菌剂的合成原料。

3-氯-4-氟苯胺的合成方法，根据原料易得、操作简便和效率高等原则，可以选择以邻二氯苯为原料，经硝化，然后通过KF氟化，再还原制得。但传统的还原步骤需要使用铁粉盐酸，排放三废严重。李文骁等[30]研究了将Pt-Cu-S/C多组分催化剂用于加氢还原步骤，通过对溶剂、催化剂用量和压力等工艺优化，可使原料的转化率达到100%，3-氯-4-氟苯胺的收率和选择性都大于99%，见图3。

图3 3-氯-4-氟苯胺的合成

2.1.2杂环含氟中间体

杂环化合物与氟原子的结合可以使杂环化合物的生物活性更加强大，应用领域主要是新型医药、农药中间体的开发。

氟尿嘧啶是一种重要的抗肿瘤药物，也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体。5-氟尿嘧啶的合成方法主要有直接氟化法和缩合环化法。直接氟化法是以尿嘧啶等为原料，与氟气反应生成目标产物5-氟尿嘧啶。该方法操作简单，收率高，但氟源价格昂贵且毒性大，很少使用。缩合环化法是用氟乙酸乙酯与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，然后再与脲类或其衍生物成环，处理后得5-氟尿嘧啶。此合成方法路线长，收率低，但原料易得，反应条件温和，普遍被使用。

近年来，有人研究用氟乙酸甲酯代替氟乙酸乙酯，其分子质量小，更符合绿色化学的要求。吕早生等[31]用氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的催化作用下，与甲酸乙酯反应，生成氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，该化合物直接与O-甲基异脲硫环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，再用盐酸水解得目标产物5-氟尿嘧啶，见图4。

图4 5-氟尿嘧啶的合成

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是一种应用价值非常大的含氟吡啶类中间体，是生产高效杀虫剂、除草剂和杀菌剂的关键中间体。利用该中间体可以合成一系列新农药，市场前景非常广阔。因此，探索该中间体的合成工艺受到了研究者的广泛关注。传统的合成工艺多采用吡啶类衍生物为原料，如2-氯-5-三氯甲基吡啶，进行氯化、氟化得到目标产品。该方法原料成本高，反应条件苛刻，副产物多，分离困难，在工业生产中不适用。袁其亮等[32]研究了新的合成方法，以1,1,1-三氟三氯乙烷为原料，经闭环反应合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，见图5。该方法与吡啶类衍生物相比，原料成本低，操作简单，收率高，有较高的应用价值。

图5 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

2.1.3脂肪族含氟中间体

脂肪族含氟中间体主要应用于含氟药物、新型含氟材料和含氟表面活性剂等，随着新型药物的合成和开发，研究人员发现较多由脂肪族含氟中间体合成的下游产品性能优异，受到世人青睐，具有良好的发展前景。

二氟乙酸乙酯是用途广泛的含氟精细化学品，常作为新型医药、农药和功能材料合成的重要中间体，也是合成二氟乙醇和二氟乙酸的重要原料，同时也是某些链烷烃氯化或氧化烯聚合的溶剂。因为该化合物应用广泛、市场前景广阔且需求量大，有很大的开发价值。二氟乙酸乙酯的合成方法主要有以下几种：1)以二氯乙酰氯[33]为原料，与二乙胺反应生成二氯乙酰二乙胺，经过氟化得到二氟乙酰二乙胺，然后再酸催化醇解得二氟乙酸乙酯。该合成方法氟化时采用环丁砜作为溶剂，会产生对环境不利的SO3气体，同时原料二乙胺回收困难，成本高。2)以1,1,2,2-四氟乙基乙基醚[34]为原料，经高温裂解得二氟乙酰氯，然后与乙醇发生酯化反应得到二氟乙酸乙酯。该合成采用裂解的方法，反应条件苛刻，并且副产物多、选择性差。3)用二氟乙酸与乙醇发生酯化[35]反应，制得二氟乙酸乙酯。该方法步骤多，工艺流程长，同时要使用特殊的反应设备。为了克服这些传统的工艺中都存在不足之处，刘波等[36]提出了一种较优的合成方法，以四氟乙烯为原料，与乙醇反应制备1,1,2,2-四氟乙基乙基醚，然后在酸的催化下与二氧化硅反应，得到目标产物二氟乙酸乙酯，反应路线见图6。

图6 以四氟乙烯为原料合成二氟乙酸乙酯

该合成方法工艺简单，反应原料便宜易得，条件温和容易控制，最终产率高，副产物少，适合工业化生产。

2.2 绿色氟代技术在重要含氟医药合成中的应用

绿色化学是当前化学学科发展的主要方向，利用绿色合成工艺制备药物，可以提高原子利用率，降低废弃物的产生，同时减轻药物合成对环境和人体的影响。药物合成的绿色化是一个持续改进的过程，需要科研人员和相关工作者不断引入新方法、新理论，对现有的传统方法进行创新和改进，以构建具有经济牲和环境性的药物合成工艺。含氟药物由于具有优越的性能，成为目前研究和开发的热点，已经上市的含氟药物在药物发展中占很大的比例。将绿色制药技术应用在含氟医药的合成中，可大幅提高制药行业现代化水平，同时实现环境可持续发展。

2.2.1含氟抗菌药物的绿色合成

氟喹诺酮类抗菌素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药物。氟喹诺酮类抗菌素由于杀菌谱较广、毒副作用较小、结构简单、给药方便，且价格适中，已成为近年来发展较快的一类抗菌素和国内外竞相开发与应用的热点药物。环丙沙星(Ciprofloxacin)是含氟喹诺酮药物的一类，具有抗菌谱广、杀菌力强而迅速等优点。对于环丙沙星的合成工艺发展，胡艾希等[37]在前人的研究基础上，以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料制得。其中对一些合成步骤进行改进，使反应更加环保、高效：第一步缩合反应采用甲醇钠代替易燃易爆的氢化钠作缩合剂；在乙氧亚甲基化中，用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)代替价格昂贵的原甲酸三乙酯。反应路线见图7。

图7 环丙沙星的合成1

专利CN109942489A[38]公开了一种新的环丙沙星的合成方法，以金属溴化物的路易斯酸为催化剂，在水作溶剂的条件下，将中间含氟化合物直接与哌嗪反应生成环丙沙星，见图8。该反应减少了反应步骤，并且金属溴化物路易斯酸为催化剂，收率高，6位氟取代副产物少；采用水作溶剂，无有机溶剂的参与，无需溶剂回收，生产成本低，环境污染少；该方法减少催化剂的使用量，生成的粗品当pH调至中性时，催化剂直接随母液到废水站处理；降低反应温度，减少反应时间，工业化成本降低。

图8 环丙沙星的合成2

左氧氟沙星(Levofloxacin hydrochloride)是氟喹诺酮类抗菌药物的重要品种，原料药有半水合单体、盐酸左氧氟沙星盐、乳酸左氧氟沙星盐和甲磺酸左氧氟沙星盐等形式，以适应各种制剂剂型和医疗的需要。其自1997年上市以来，得到广泛应用，已成为临床上最常用的抗菌药物之一。在左氧氟沙星的合成工艺报道中，需通过重要中间体环合酯进一步合成。通过探索得到高效生产左氧氟沙星的生产工艺路线[39]，见图9。该路线简洁，条件温和，原子经济性好，以廉价、易得的手性试剂直接、专一地构建手性中心。在环合酯的制备中，二次环合采用“一锅煮”的方法，大大简化了生产工艺。

图9 左氧氟沙星的合成路线

西他沙星(Sitafloxacin)，用于治疗严重难治性细菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染，在革兰氏阴性菌、革兰氏阳性球菌以及厌氧菌的抗菌活性方面是左氧氟沙星的4～32倍，临床表现有宽抗菌谱，特别是对呼吸道的病菌有极强的抗菌活性。杨桂玲[40]总结了其合成路线，见图10，相较于传统路线，该路线节约成本，且得到的粗品易于提纯，可制得高纯度的西他沙星成品。

图10 西他沙星的合成路线

目前，喹诺酮类药物的研究已经逐渐成熟，不断更新换代，凭借其特点，广泛应用于临床上，具有广阔的开发和应用前景。随着不断改良和发展，喹诺酮药物凭借其优势，成为治疗临床上各种感染疾病的首选药物之一。

2.2.2含氟抗肿瘤药物的绿色合成

癌症是人类需要克服的重大医疗难题之一。近年来，受生活环境和生存压力的增大等各种客观因素的影响，癌症的发病率不断上升，其用药需求也不断加大。在此背景下，世界抗肿瘤药物市场开始急速增长。统计数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模高达1 145亿美元，占全球药品销售规模的10.3%；预计2020年全球肿瘤药市场规模超过1 500亿美元。抗肿瘤药物主要分为化疗药物、靶向药物和中药等。替尼类为小分子靶向药物，是抗肿瘤临床用药中重要的一族，也是进入21世纪后上市的新品种。其具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小等优点，现已成为临床用药的未来趋势以及企业争相追逐的品种。

吉非替尼(Gefitinib)，2003年于我国上市，临床上用于治疗非小细胞肺癌。EGFR(上皮生长因子受体)是一种致癌基因，可能会引起肺部、脑部以及颈部的癌变。吉非替尼是一个高选择性的EGFR抑制剂，可与EGFR结合，抑制癌细胞生长，且作用靶点明确，不良反应较少，具有很大的医疗、市场价值。专利WO9633980[41]报道的路线，通过甲基化反应、乙酰化反应、氯代反应、缩合反应、水解反应和烃基化反应6步制得目标产物吉非替尼，合成步骤较长。该合成路线存在所用试剂昂贵、有毒，反应产生二氧化硫、氯化氢废气等问题，对环境污染严重，工业上不适用。

徐娟芳等[42]对吉非替尼的合成进行了研究，以7-甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，利用6-羟基和4-氯的反应活性差异，将两次侧链反应合并，采用“一锅法”成功合成了吉非替尼，见图11，并优化了反应条件。该工艺具有路线短、操作简单、收率高和成本低等优点，可为该药的工业化生产提供参考。

图11 吉非替尼合成路线

苹果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)是由美国辉瑞公司研发的多靶点激酶抑制剂的抗肿瘤药物，具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖作用。在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位，该药物是首次被美国FDA批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物。可以分别以双乙烯酮和4-氟-2-碘苯胺为原料合成苹果酸舒尼替尼，但这两种合成方法原料价格昂贵，不易得，成本高，不利于工业大量生产。邱士泽等[43]研究以乙酰乙酸叔丁酯为原料的合成路线，见图12，并对各个反应进行优化。研究发现，舒尼替尼的合成中，“一锅法”优于“分步法”，其中“一锅法”操作简便，反应条件温和，且产品收率高。

图12 苹果酸舒尼替尼的合成路线

尼洛替尼(Nilotinib)是一种高效的酪氨酸激酶抑制剂，毒副作用小，其在慢性髓细胞白血病的治疗中有很好的疗效。2015年，美国神经科学学会上有研究人员公布尼洛替尼能够改善帕金森氏症和路易体痴呆患者的认知和运动能力。诺华公司首次确定了尼洛替尼的合成路线和反应条件，之后有很多公司和实验室对该药物的合成路线进行进一步改进和优化，但这些路线存在收率低、耗时长、试剂昂贵、后处理繁琐、生产成本高等一系列的问题，所以寻求一条绿色环保、操作简便、适合工业化生产的路线很重要。李会娜[44]在前人的合成路线基础上进行优化筛选，研究出新的尼洛替尼合成路线，见图13，该反应原料廉价易得，条件温和，收率高，适用于工业化生产。

图13 尼洛替尼的合成路线

索拉非尼(Sorafenib)是由德国拜尔(Bayer)公司研发的口服抑制剂，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，有双重抗肿瘤作用。索拉非尼2005年被批准作为治疗晚期肾癌药物上市。2007年又被批准用于不能切除的肝细胞癌治疗。索拉非尼的合成路线[45]见图14，李伟林课题组还设计合成了索拉非尼在不同位置的氟取代产物，对其进行抗肿瘤活性评估，以发现活性更好的化合物。其中瑞格非尼是索拉非尼的氟取代产物，由拜尔公司和Onyx公司共同研发的新型口服多激酶抑制剂。

图14 索拉非尼的合成路线

还有一些抗肿瘤药物，如治疗乳腺癌药物拉帕替尼、晚期胃腺癌药物盐酸安罗替尼等。随着未来全球老龄化人口上升及新增肿瘤发病例数的增加，抗肿瘤治疗的前景广阔，抗肿瘤药物研发作为其中的热门领域，投资效益高，其市场竞争越来越大。而选择合适的药物合成路线将成为药企发展的关键。

2.2.3含氟降血脂、血糖药物的绿色合成

阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀类血脂调节药物，在临床上适用于高胆固醇血症、高血压、冠心病和心绞痛等，能够促进人体代谢, 保障身体处于健康水平，市场上销售很多。据统计，2019年全球阿托伐他汀钙的市场总值达11亿元，预计未来还将继续增长。阿托伐他汀的合成方法有手性拆分法[46]、不对称合成法[47]和Paal-Knorr 合成法[48]等。目前，主要使用的合成方法是Paal-Knorr 合成法，见图15，该方法的关键在于手性侧链 ATS和中间体 M-4 的合成。因此，发展高效的构建M-4 的合成方法以及手性侧链 ATS 的合成是研究的热点。

图15 Paal-Knorr合成阿托伐他汀

2016年，专利CN106397296 A[49]提出用沸石分子筛作为催化剂制备M-4 的方法，见图16。这避免了催化剂与产物之间的络合反应，提高了产率，副反应较少有利于提纯。

图16 M-4的合成

西他列汀(Sitagliptin)是默沙东研发的糖尿病药物，是第一个DPP-4抑制剂，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖。其合成工艺的改进堪称制药工艺优化的完美范例。首先是利用手性辅助剂合成，需要多步反应才能制备，其中包括基团的保护和脱保护，手性胺的使用，这都增加了试剂的使用量和种类，不符合绿色化学原则[50]，见图17。

图17 利用手性辅助剂合成西他列汀

Hsiao等[51]抛弃了手性辅助试剂，对催化剂、配体、反应溶剂和温度等工艺优化后，发现酰胺不需要酰化，可以直接进行不对称催化氢化，成功实现工业化生产，见图18。为此，默沙东制药还获得了2006年美国总统绿色化学挑战奖。但该合成工艺仍存在不足之处：立体选择性不高，需重结晶提高产品光学纯度；催化加氢需要高压，生产成本高；需要用贵金属和不稳定手性配体。

图18 不对称催化法

默沙东[52]又研究了转氨酶ATA-117将中间体一步转换为手性胺，见图19。

图19 生物酶工艺

经过改进后，转换率大大提高，在温和的条件下可进行还原胺化，具有高度立体选择性。相比二代技术，更符合安全、原子经济、防止废物产生和节省能源的绿色制造理念。这一生物酶催化技术避免了有毒金属铑的使用，取消了高压、高温氢化的需求，绿色化程度更高。该方法与不对称氢化法相比，收率提高了 10%～ 13%，同时减少了19%的废物排放。所以生物酶法合成西他列汀的方法获得了2010年的美国总统绿色化学挑战奖。

2.2.4其他含氟药物的绿色合成

索菲布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，于2013年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，并且是首个获批用于丙肝全口服治疗的药物。它是一种丙型肝炎病毒(HCV)特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，针对特定基因型丙肝治疗，脱离对干扰素的依赖，使丙肝患者的生活质量得到极大提高，可谓丙肝治疗药物领域的重大突破，具有广泛的市场应用前景。索菲布韦的合成工艺有很多：以天然胞苷位原料合成；以(3AR，6AS)-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d]噁唑取代物为原料合成；以尿苷为原料合成等。研究发现，这些合成工艺中，以尿苷[53]为原料合成目标产物的方法，原料廉价易得，中间体合成简便，无需苛刻的条件，反应周期短，容易操作，适合工业化生产，反应路线见图20。

图20 索菲布韦的合成路线

由于索菲布韦对于丙型肝炎的治疗效果显著，市场需求巨大，因此进一步研究其合成方法，提高工业化生产能力，降低成本，具有重大社会和经济意义。

乐特莫韦(Letermovir)是默克公司研发的抗病毒药物，于2014年进入III期临床试验。它是一种新颖的CMV抑制剂，以病毒末端酶为靶目标，抑制其活性。关于乐特莫韦的合成方法，默克公司开发出了一种简洁高效的不对称合成法[54]，见图21，该研究团队用高通量的方法筛选出低价、稳定、易再生的催化剂(PTC)。该催化剂提高了产率，减少了93%的原料成本、90%的用水和89%的碳足迹，在环保和经济方面都有很耀眼的成就。此方法获得2017年“美国总统绿色化学挑战奖”的绿色合成路线奖，在制药行业中，该生产工艺代表了可持续的、产业化工艺的最先进水平。

图21 乐特莫韦的合成路线

他氟前列素(Tafluprost)是一种选择性的前列腺素受体激动剂，用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼压。他氟前列素滴眼液是一种新型不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼药，与其他含防腐剂的前列腺素类滴眼液一样，能有效降低患者的高眼压，且安全性高、耐受性好，成为临床上最有前景的治疗青光眼药。Masaaki Kageyama等[55]首先公开了他氟前列素的合成方法专利(US5985920)，以科立醛为原料经过Hormer Wadsworth-Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittig反应、酯化而得到目标化合物。后人在该专利的基础上进行了工艺改进，但这些反应存在一些缺点，如使用的氧化试剂Dess-Martin高碘试剂成本高，收率低；氟化反应过程中使用试剂三氟硫化吗啉，该试剂价格昂贵，反应有双键加成的副产物生成，且该步所用溶剂为氯仿，毒性大。陈刚等[56]研究改进后的合成工艺，路线如图22所示。

以科立内酯为起始原料，用改进后的较温和的Swem氧化反应代替 Dess.Martin氧化，反应收率提高至 92.1%，并且将氧化剂二甲亚砜改为4,4-二甲苯亚砜，生成的副产物为固体，不易挥发，环境污染减轻。用二乙胺基三氟化硫代替三氟硫化吗啉，避免了双键加成副产物的生成，后处理提纯过程简单。最后一步反应采用类似“一锅煮”的方法，缩短了合成路线，降低了生产成本，并且改进后的工艺后处理减少了过柱提纯的步骤。

图22 他氟前列素的合成路线

18F氟取代吡啶化合物在正电子发射断层扫描(PET)示踪剂中具有广泛的用途，Hui Xiong等[57]探索了一种使用廉价试剂高效的、无金属的合成2-氟吡啶的方法，并将该方法应用到flortaucipir F18的合成中，见图23。

图23 flortaucipir F18的合成

flortaucipir F18是礼来公司研发的一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。由于原料吡啶n-氧化物的广泛可用性和氟吡啶在药物和PET示踪剂中的广泛应用潜力，这种氟化方法具有广阔的应用前景。

综上所述，按照绿色环保的要求，绿色氟代反应技术要遵循以下原则：1)原料的绿色化，使用无毒、可再生、易得的原料；2)溶剂的绿色化，使用无毒、无害溶剂，溶剂可回收或可重复利用；3)催化剂的绿色化，用无毒、无害催化剂，使催化剂用量少、效率高；4)反应过程的绿色化，反应过程要安全可靠，能源耗费少、利用率高，达到原子经济性反应、高选择性反应要求；5)生成物绿色化，减少或避免有害物质的生成；6)反应副产物要高效利用。

3 结语

绿色化学技术关系到经济效益、社会效益和环境效益，对我国可持续性发展有重要的意义。绿色化学反应，即在化学反应中减少或避免有害或危险物质的使用，生成无毒无污染的产物，同时确保反应过程的安全、减少能源消耗的反应。为实现这一目标，应该设计实验让反应物中的原子充分转化成最终产物，避免副产物产生，从而实现减少污染物的排放及工业三废的产生。

随着科技的进步，氟化工产品的应用将向更广的领域拓展，绿色氟代技术的应用将变得非常重要。无论是直接氟化法还是间接氟化法都能够选择性地合成相应的含氟化合物，因此，在设计和合成含氟试剂和含氟砌块研究中，都要从源头上体现绿色化学的原则。在氟化工生产中，要增强清洁生产理念，积极引进、推动绿色化工创新，促进节能减排，使氟化工行业从原料到产品整个过程实现绿色化。大力发展新的、对环境友好的绿色氟代技术，并将其应用于含氟医药产品及其中间体的生产中。