孤独症谱系障碍男童脑白质网络节点效率属性研究

李 影 张 玲 徐 红 于 静

孤独症谱系障碍(ASD)被认为是一种神经发育障碍性疾病，是患病率较高的儿童精神发育障碍疾病之一，临床主要表现为社交互动与言语沟通障碍以及重复性行为[1，2]。但目前ASD的神经病理机制还未明确，这使得ASD在临床上缺乏客观的生物学标记物。近年来，关于ASD病因的神经影像学研究认为ASD的发生可能与个体大脑功能与结构的紊乱相关，大脑中不同的神经环路受损分别导致其不同临床症状的出现[3～5]。其中，“丘脑-皮层”神经环路被认为主要负责将外界各种刺激信号传递到各个大脑皮层以及负责调控大脑不同区域间的信息传递，即起到大脑“信息中继”的作用，而丘脑与个体的情绪、认知、动机均相关，其功能或结构连接的损害也被认为与ASD发生密切相关[6～9]。

因此，提出了假设“ASD男童脑白质网络中丘脑信息传输效率出现异常与其疾病的发生相关”。基于此假设，本研究收集ASD男童大脑弥散张量成像(DTI)数据，基于复杂网络理论构建大脑白质网络，通过数学图论方法计算作为网络节点脑区的信息传输效率，并对此指标进行组间比较。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究选取2019年1月～2021年12月在南京市江宁区第二人民医院就诊的23例ASD男童作为研究组，所有患儿符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-V)中ASD的诊断标准[10]，并由统一的专科医师使用儿童孤独症评定量表(CARS)[11]对被试的症状进行评估。同时，根据种族、利手、年龄及性别相匹配的原则，招募正常发育(TD)男童17名，作为对照组。入组标准：(1)汉族；(2)右利手；(3)年龄6～8岁。排除标准：(1)无法配合完成量表评估及MRI扫描；(2)其他精神疾病、神经系统疾病；(3)严重躯体疾病、脑外伤、昏迷史；(4)头颅结构MRI异常；(5)MRI扫描禁忌证。本研究得到南京市江宁区第二人民医院伦理委员会批准，同时在试验前所有患儿法定签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 MRI数据采集 所有被试均经10%水合氯醛灌肠镇静后，在3.0T飞利浦MRI机器完成大脑T1结构MRI数据及DTI数据扫描。(1)T1结构MRI数据扫描参数：脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)=7.9 ms/3.5 ms，翻转角度(FA)=7.8°，扫描矩阵(Matrix)=200×200，视野(FOV)=200×200 mm2，层厚=1 mm；(2)DTI数据扫描参数：TR/TE=4596 ms/96 ms，FA=90°，Matrix=100×98，FOV=200×200 mm2，层厚=2 mm。

1.2.2 MRI数据处理 使用FSL(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fdt/index.html)软件对被试大脑影像数据进行预处理，包括涡流与头动校正。同时使用Trackvis(http://trackvis.org/dtk)软件对被试进行全脑白质纤维追踪。(1)脑网络节点定义：利用AAL模板将被试大脑分为90个区域，每个区域定义为脑网络的一个节点(共90个节点)；(2)脑网络边定义：同时将不同脑区之间白质纤维连接结构定义为脑网络节点之间的边。最后，通过BCT软件包计算每个被试脑网络中90个节点的全局效率属性值与局部效率属性值。

1.2.3 统计学方法 使用SPSS 23.0软件对组间人口学、临床资料及节点全局效率与局部效率属性值进行双样本t检验。同时使用FDR方法对节点效率属性值结果进行多重比较校正。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学与临床资料 研究组年龄(6.83±0.83)岁，CARS总分为(37.61±5.62)分；对照组年龄(6.53±0.80)岁，CARS总分为(13.18±3.73)分。两组年龄比较差异无统计学意义(t=1.13,P=0.26)。研究组CARS总分高于对照组(t=16.50,P<0.01)。

2.2 节点全局效率与局部效率属性值比较 (1)节点局部效率属性值：研究组右侧海马、壳核、苍白球、丘脑(组间差异通过FDR校正)均较对照组下降，而左侧缘上回较对照组上升(P<0.05)。(2)节点全局效率属性值：研究组右侧额上回背外侧、额下回眶部、额上回内侧眶部、直回、岛叶、海马旁回、苍白球、丘脑(组间差异通过FDR校正)、颞横回及左侧额上回内侧、苍白球均较对照组下降(P<0.05)。见表1、图1。

表1 节点全局效率与局部效率属性值比较

注：蓝色代表仅局部效率属性值异常脑区；绿色代表仅全局效率属性值异常脑区；红色代表局部与全局效率属性值均异常脑区；THA.R：右侧丘脑

3讨论

本研究发现，ASD男童右侧丘脑局部效率属性值与全局效率属性值均较TD男童发生下降，且差异均通过FDR校正。右侧丘脑作为大脑信息传输“中继站”，在ADS男童脑白质网络中与其他区域进行信息传输的效率发生了下降，推测这种结构连接的改变可能与男童临床ASD症状的发生相关。

既往研究认为，ASD的发病与遗传、发育以及环境因素密切相关，患儿除了社交、言语沟通障碍和刻板行为之外，往往还存在情绪、认知、感觉运动以及大脑复杂信息处理的障碍[12～14]。ASD的神经生物学机制研究表明，患儿在额叶、颞叶、顶叶以及皮层下区域存在广泛的微观结构或功能的异常，这些改变与核心症状域之间存在不同的关联性[15～17]。而丘脑被发现与多个皮层区域存在结构或功能的连接，参与过滤几乎所有传入的感觉信息，其首先接收来自感觉受体的传入，然后将接收到的感觉信息投射到目标皮层区域，因此丘脑在语言、情感处理和执行功能中扮演重要角色，这可能导致ASD患儿出现社交障碍、重复行为或兴趣模式以及感觉加工异常[18，19]。

多项研究表明ASD患儿的丘脑异常，包括灰质体积改变、白质纤维受损、功能活动异常，丘脑异常也与ASD的核心症状相关[6，9，20，21]。静息态脑功能核磁共振研究发现，ASD患儿的杏仁核和双侧丘脑之间的功能连接降低[22]。在另一项研究中，ASD患儿的丘脑与听觉、躯体感觉、运动皮层的连接发生增强[19]。这些研究表明，丘脑的失调可能在ASD的发展中起重要作用。另外，对ASD(HR)高家族风险婴儿和低风险对照(LR)婴儿丘脑-皮层网络功能和结构连通性的研究发现，相对于LR婴儿，HR婴儿的丘脑-前额叶功能连接受损，结构连接分析还显示，与LR婴儿相比，HR婴儿丘脑枕束的白质完整性受损，这些表明，早在6周大的HR婴儿中，丘脑-皮层连接在功能和结构水平上即被破坏，这可能是ASD风险的早期标志[8]。

既往DTI研究显示，ASD儿童大脑白质出现异常，而且这种白质结构的损害不限于特定网络，大多数胼胝体和丘脑-皮层纤维中均发现受影响区域，这导致大脑半球间连通性和信息处理过程被破坏，与ASD是广义的复杂信息处理障碍的观点一致[23]。另外，大脑多模态的影像学研究显示，ASD儿童额叶和颞叶与丘脑功能与结构连接出现异常，进一步表明异常的丘脑-皮层连接在ASD患儿社会交往、执行困难以及重复和限制性行为中的作用机制[24]。既往ASD儿童脑白质网络的研究共收集学龄前儿童(2～6岁，39例ASD儿童，19名对照儿童)DTI数据，并用图论进行分析，结果显示患儿左侧楔前叶、丘脑和双侧上顶叶皮质的节点效率属性值升高，并与ASD的严重程度呈正相关，这一发现与ASD早期大脑过度生长的理论相一致。本研究发现，ASD男童右侧丘脑局部效率属性值与全局效率属性值下降，这与既往报道ASD儿童大脑白质结构损害结果相一致。

综上所述，ASD男童大脑白质网络中右侧丘脑结构连接受损，导致其在大脑中信息传输与整合效率发生下降，这可能与其一系列临床症状的出现相关。但是，本研究受到研究样本大小及性别因素的影响，研究结果需要进一步在大样本、不同性别患儿中进行进一步验证。