成年年轻和年老复发性抑郁症的静息态脑功能低频振幅比较研究*

罗屹肖雪田静余学

抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)是临床中常见的精神疾病，患者以显著而持久的情绪低落、思维迟缓、兴趣降低及认知功能减退为主要临床表现[1]。流行病学调查显示[2,3]，MDD已成为我国患病率第二的精神疾病，全世界MDD患病者超过3亿人，预计到2030年，MDD将居全球疾病总负担第一位，具有较高的致残及自杀风险。更有研究表明[4]，大约25%的MDD患者在出院后的前6个月内出现复发，30%～50%患者在出院后2年内复发，且MDD的严重程度会随着抑郁复发次数的增加而加重。因此，复发性抑郁症的神经生物学发病机制，值得进一步研究。

随着神经影像学的发展，静息态功能磁共振成像技术(resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)因具有非侵入性、易于实施和可重复性等优点，已逐渐应用于精神疾病等科研领域中。低频振幅(Amplitude of Low Frequency-Fluctuation, ALFF)是rs-fMRI常用的观察指标之一，可以直接反映大脑神经元自发性活动的强度，并提供局部神经元自发活动的特征[5]。既往研究表明，复发性抑郁症患者、首发抑郁症及健康者在前额叶-边缘系统及突显网络的ALFF存在明显差异[6]，但目前国内外缺少对不同年龄段发病的复发性抑郁症患者的神经影像学研究。因此，本研究基于rs-fMRI技术，采用ALFF方法比较不同年龄段的复发性抑郁症患者的全脑神经元自发活动异常，挖掘不同年龄段的复发性抑郁症神经影像学标识，以提高临床对复发性抑郁症的神经生物学机制的理解。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年1月～2021年11月于中国中医科学院广安门医院心身医学科、北京市第一中西医结合医院精神科经高年资医师确诊的复发性抑郁症患者，健康者来源于广告招募。本研究共纳入32例复发性抑郁症患者和32名健康者，且满足性别、年龄及受教育程度相对匹配。将复发性抑郁症患者和健康者分为4个亚组：年轻复发性抑郁组16例(发病年龄18～29岁)、年轻健康组16名(18～29岁)、年老复发性抑郁组16例(发病年龄30～45岁)、年老健康组16名(30～45岁)。纳入标准：(1)复发性抑郁患者组：①符合美国精神障碍诊断及统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅴ)中关于抑郁症的诊断标准；②年龄18～45岁；③汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分>17分；④右利手；⑤临床查体及实验室检查无明显异常；⑥签署知情同意书；⑦经抗抑郁药治疗痊愈后现复发，且入组前己停药至少4周。(2)健康组：①HAMD-17<7分；②右利手；③实验室检查和临床查体无明显异常，无精神疾病发作史。排除标准：(1)患有严重的神经系统疾病及心、脑、肾等躯体疾病者；(2)有药物毒品或酒精成瘾者；(3)有自杀风险疾病患者；(4)存在MRI检查禁忌者；(5)孕妇及哺乳期妇女者。符合上述一条即予排除。患者在纳入前需签署知情同意书，且本次研究经过中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准(伦理号：2017-021-SQ)。

1.2 方法

1.2.1 静息态fMRI图像数据采集 本研究所有受试者均采用中国中医科学院广安门医院放射科Magneton Skyra 3.0 T磁共振扫描仪进行数据采集。扫描过程中受试者需使用耳塞并佩戴降噪耳机，用头罩以固定头部，平卧于检查床上。血氧依赖水平参数：TE 30 ms，TR 2 000 ms，层间隔0.6 mm，层厚3.5 mm，32 层，视野224 mm×224 mm，FA 90°，矩阵64×64，扫描时间6 min 46 s。高清结构像：TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，层间距/层厚1.0 mm/1.0 mm，128层，视野256 mm×256 mm，FA7°，矩阵64×64，扫描时间6 min 3 s。

1.2.2 图像数据处理 采用基于Matlab2020a平台的DPARSF 5.0工具包，BOLD数据预处理如下：(1)首先将数据从 DICOM 转换为 NIFTI 格式；(2)为防止数据不稳定，去除前10个时间点；(3)进行时间层矫正及头动矫正(去除在任意方向头动大于2.5 mm及2°的患者)；(4)空间标准化，将被试经过非线性转换到蒙特利尔坐标系(MNI)空间，重采样为3 mm×3 mm×3 mm 空间分辨率；(5)采用平滑核为6 mm进行空间平滑；(6)去线性漂移；(7)将头动、脑脊液信号、白质信号进行线性回归。ALFF分析采用DPARSF 5.0工具包计算，将上述预处理的图像进行0.01～0.08滤波，然后利用快速傅里叶变化计算信号在频率范围内的ALFF值，通过将每个获得的体素ALFF值除以全脑的平均ALFF值，即得到标准化ALFF值。

1.2.3 统计学方法 人口统计学资料及临床资料采用SPSS 23.0进行分析，依据数据特征分别进行双样本t检验、卡方检验及单因素方差分析，统计阈值P<0.05差异具有统计学意义。图像数据统计采用DPARSF 5.0工具包进行分析，四组之间的ALFF值比较采用单因素方差分析(ANOVA)，将四组被试的性别、年龄、受教育程度及头动移位框架作为协变量，对四组之间ALFF存在的差异脑区采用GRF矫正，以簇水平P<0.05、阈值体素水平P<0.005被定义为差异具有统计学意义。提取四组对比有差异脑区峰值体素ALFF值的时间序列均值，采用事后t检验比较年老复发性抑郁组与年老健康组、年轻复发性抑郁组与年轻健康组、年老复发性抑郁组与年轻复发性抑郁组之间的ALFF值差异，对所得结果进行Bonferroni校正。将每组的临床量表评分分别与提取的四组差异脑区ALFF均值做Pearson相关性分析，P<0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 四组一般情况资料 年轻复发性抑郁组与年轻健康组、年老复发性抑郁组与年老健康组在年龄、性别及受教育程度方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，年老复发性抑郁组与年轻复发性抑郁组HAMD-17评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组一般资料比较

2.2 脑影像学结果

2.2.1 四组ALFF值差异比较 以年龄、性别、受教育程度及头动移位框架作为协变量，四组间方差分析结果显示ALFF值有差异脑区在左侧额上回、左侧角回、右侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球比较差异均具有统计学意义(采用GRF矫正，簇水平P<0.05 、阈值体素水平P<0.005)。见表2，图1。

表2 四组在静息状态下ALFF值差异比较

2.2.2 组间事后分析两两比较 较年老健康组，年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值更高。较年轻健康组，年轻复发性抑郁组在左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回及左侧顶缘下角回的ALFF值更低。年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值较年轻复发性抑郁组更高。见图1。

2.3 年轻复发性抑郁组ALFF值与HAMD-17评分相关性分析 年轻复发性抑郁组左侧额上回ALFF值与HAMD-17评分呈正相关 (r=0.566，P=0.020)。见图2。

注：①左侧额上回(-9、51、27)；②左侧角回(-42、-51、24)；③右侧角回(39、-55、24)；④右侧颞中回/右侧颞上回(45、-36、0)；⑤左侧顶缘下角回(-27、-42、39)；⑥左侧丘脑/左侧苍白球(-9、-3、0)。上述柱状图A、B、C、D、E、F分别表示四组事后组间两两比较的ALFF差异柱状图，且经Bonferroni校正，*P<0.05。右侧⑦代表F值，颜色由红色到黄色表示ALFF值由低到高的程度

图2 年轻复发性抑郁组左侧额上回ALFF值与HAMD-17评分相关性分析

3 讨论

本研究结果发现四组之间的差异脑区主要分布于额叶、颞叶及顶叶等脑区，与默认网络(Default Mood Network，DMN)及皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路机能障碍密切相关。较年老健康组，年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值更高。较年轻健康组，年轻复发性抑郁组在左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回及左侧顶缘下角回的ALFF值更低。较年轻复发性抑郁组，年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值更高。相关性分析显示，年轻复发性抑郁组左侧额上回ALFF值与HAMD-17评分呈正相关 (P<0.05)。本研究结果提示年老复发性抑郁症患者与年轻复发性抑郁症患者虽然有相似的临床表现，但在部分相同的大脑区域存在异常的神经功能活动。

本研究发现，较年老健康组，年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值更高。DMN作为静息态功能网络的重要组成部分，在自我认知过程、记忆处理、情绪调控以及对周围环境自省状态的监测中起着重要的调节作用[7]。其主要包括内侧前额叶、后扣带回/前楔叶、双侧角回、双侧海马以及双侧外侧颞叶[8]。近些年来，也有报道将小脑及丘脑纳入DMN系统中[9]。国内外多数研究将DMN功能异常作为MDD发病的神经生物学标记，DMN在不同疾病阶段及不同年龄中也会出现相应改变，与临床的抑郁症状变化密切相关，且治疗效果的不同也会对DMN产生不同的反应[10,11]。苍白球位于纹状体的豆状核上，与皮质-基底节-丘脑皮层环路相关, 既起到协调边缘环路的作用，又与情感、认知、行为调节等功能密切相关[12]。既往研究显示[13]，复发性抑郁组与健康对照组比较，在静息状态下DMN存在明显的特征改变。阎锐等[6]研究也表明，复发中青年抑郁组在左侧额上回及左前扣带回ALFF值较健康组升高，这支持了本研究结果。因此，推测DMN及皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路的ALFF异常激活可能是年老复发性抑郁症患者的发病机制之一。

本研究发现，较年轻健康组，年轻复发性抑郁组在左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回及左侧顶缘下角回的ALFF值更低。既往研究发现[14]，复发抑郁组双侧额上回、双侧额中回、左额下回、左颞上回、左颞中回、左颞下回的局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)值较健康组减低。Yan CG等[15]通过一项较大样本量的复发性抑郁症研究发现，复发性抑郁症患者的DMN功能连接较健康组减低，且DMN的功能连接降低与用药有关，但与MDD持续时间无关。提示复发性抑郁症患者较健康组也存在功能活动减低的情况。Guo WB等[16]研究发现，较年轻健康组，早发性抑郁症患者左侧颞上/下回、左侧舌回和右侧枕中回ALFF值较低，而左侧额内回和双侧额上回的ALFF值较高。这支持了本研究结果。因此，本研究结果提示年轻复发性抑郁组较健康组DMN的ALFF功能降低可能是年轻复发性抑郁组的重要神经病理机制。

本研究发现，较年轻复发性抑郁组，年老复发性抑郁组在左侧额上回、左侧角回、右侧颞中回/右侧颞上回、左侧顶缘下角回及左侧丘脑/左侧苍白球的ALFF值更高。既往研究发现[16]，较早发抑郁组，晚发抑郁症患者在双侧楔前叶、额上回的ALFF值较低，在左侧颞上回的ALFF值较高，提示早发与晚发抑郁症患者在双侧额上回和左侧颞上回表现出ALFF值异常病理机制差异。Shen Z等[17]研究发现，与晚发抑郁组相比，早发抑郁组在左侧楔前叶的ReHo增加，右侧梭状叶的ReHo减少。虽然以上两项是关于首发性未用药的不同年龄段的静息态脑功能活动差异的比较研究，但均表明不同年龄发病的成年抑郁症患者可能具有不同的病理机制。因此，本研究结果提示，年轻复发性抑郁组与年老复发性抑郁组虽然有相似的临床表现，但在部分相同的大脑区域存在异常的神经功能活动，且差异与DMN及皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路机能障碍密切相关。此外，本研究相关性分析显示，年轻复发性抑郁组左侧额上回ALFF值与HAMD-17评分呈正相关，而在年老复发性抑郁组未发现此现象，提示该脑区可能是年轻复发性抑郁症患者的神经影像标识，这可能为进一步区分年轻复发性抑郁症患者和年老复发性抑郁症患者提供一定借鉴意义。

综上所述，本研究基于rs-fMRI技术，采用ALFF指标分析方法，初步探索年老复发性抑郁症与年轻复发性抑郁症主要脑区差异，且部分异常脑区与抑郁症核心临床量表评分存在相关性。本研究还存在一些不足之处：(1)虽然复发性抑郁症患者存在一定药物洗脱期，但未考虑病程、复发次数及前期抗抑郁药物的潜在影响；(2)样本量小，未来还需进一步扩大样本量进行研究；(3)本研究对于抑郁症年龄划分借鉴前期首发未服用药研究[11,16,17]，这种差异结果是否为复发性抑郁症的独有特征表现，在未来还需更进一步研究和探讨。

作者利益冲突说明：全部作者声明均无利益冲突。

作者贡献：孙继飞负责病例收集、整理及手稿撰写；感谢马跃、郭春蕾在数据分析上的帮助；感谢罗屹、高山山、陈庆燕对全文文字的矫正；感谢余学、肖雪、田静对病例收集的帮助；感谢导师方继良教授对本课题的设计、构思和论文的修改。感谢国家自然科学基金面上项目、中国中医科学院科技创新工程项目及科技部重点研发项目的支持。