双歧杆菌通过调节肠道菌群治疗肥胖症的研究进展

石砂硼

哈尔滨工程大学医院 黑龙江 哈尔滨 151000

随着人们生活水平的不断提高,肥胖人群的比重逐年增加,据世界卫生组织调查发现,预计到2030年,全球肥胖人数可达5.73亿,其中有不同的理论解释,一个重要原因是人们饮食结构的改变,尤其是高脂饮食方式是产生肥胖的重要因素[1]。而不同的饮食结构可以修饰和改变肠道菌群的组成和结构,从而改变宿主在生理代谢方面的功能。健康人体胃肠道内90%以上细菌为厚壁菌门（Firnicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）,还有变形菌门（Proteobacteria）,放线菌门（Actinobacteria）,疣微菌门（Verrucomicrobia）和梭杆菌门（Fusobacteria）等不太丰富的门类[2]。这些微生物构成人体动态平衡的微生态系统,与人体健康息息相关。双歧杆菌是人体内肠道最多见的原籍菌,具有合成多种人体必需的维生素,促进微量元素吸收,占位性屏障作用,拮抗致病菌,免疫增强和预防衰老等多种重要生理功能[3]。本文综述了双歧杆菌通过调节胃肠道菌群治疗肥胖症的研究进展,重点介绍了高脂饮食对肠道菌群组成和功能的影响以及双歧杆菌治疗肠道菌群失调的作用,最后讨论了双歧杆菌治疗肥胖症的前景及恢复肠道微生物群多样性对于预防和控制肥胖的重要性

1 高脂饮食可以导致肠道菌群平衡失调

高脂饮食导致热量摄入过多,与肥胖发生密切相关。石震[4]的研究显示,高脂饮食使肠道菌群平衡失调,使其数量和组成发生变化,促进人体脂肪的合成及在体内的沉积。李铭[5]的实验结果提示,经高脂饮食处理后的小鼠,其肠道内拟杆菌（占23%）和厚壁菌门（占64%）数量均发生了明显变化。而拟杆菌和厚壁菌门是健康人肠道中的绝对优势菌,可以帮助宿主提高营养利用率,长期高脂饮食可导致肠道拟杆菌门呈下降趋势,而厚壁菌门相对丰度升高[6]。在高脂饮食组小鼠肠道菌群中,厚壁菌门呈现先高后低的趋势,拟杆菌们呈现相反趋势[7]。一项荟萃分析发现[8],肥胖患者与正常人群的厚壁菌门和拟杆菌门存在显著异质性,但厚壁菌门和拟杆菌门的总量无明显差异。当肥胖患者体重减轻时,肠道拟杆菌门数量上升,厚壁菌门数量下降。而肥胖儿童肠道中厚壁菌门比例升高,拟杆菌门比例下降。康金萍[9]在小鼠生命周期的不同阶段发现,肠道菌群中优势菌群是动态变化的,而肠道菌群中优势菌群的变化与肥胖发生密切相关。

2 肠道菌群诱导肥胖发生的机制

2.1 肠道菌群与炎症反应

近年有学者提出“免疫代谢”学说,指的是过量脂肪细胞可引起慢性低度炎症,进而导致脂肪组织在肝脏、胰脏、骨骼肌等组织异位沉积及胰岛素抵抗等代谢合并症[10]。因此,慢性低度炎症状态是肥胖的重要病理生理机制。肿瘤坏死因子（TNF,Tumor necrosis factor）和白介素6（IL-6,Interleukin 6）是经典的肥胖相关炎症因子。欧阳倩[11],在35例肥胖儿童（男18例,女17例,平均年龄9.86+_1.86岁）,对照组24例正常体重儿童（男11例,女13例,平均年龄9.08+_2.07岁,两组性别及年龄差异无统计学意义）研究中发现,肥胖组儿童血清炎症因子IL-6,TNF,和LBP（脂多糖结合蛋白）升高,提示肥胖儿童处于慢性炎症状态,与Hotamisligi和kim等研究结果一致。此外,欧阳倩[11]还提出脂肪因子leptin（leptin,瘦素）GLP-2（Glucagon like peptide2,胰高血糖素素样肽2）与炎症因子IL-6,TNF和LBP之间也存在相关性,GLP-2可减弱LPS（lipopolysaccharide,脂多糖）对巨噬细胞的促炎作用,降低IL-6和TNFm RNA表达水平,且具有剂量依赖性。此外,谢雨飞[12]等还证实GLP-2可通过抑制细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinese）磷酸化和NF-KB（activated Bcells,抑制核因子kB）活化,从而抑制LPS诱导的炎症。

2.2 肠道菌群与肠-脑轴的关系

近年研究表明下丘脑不同核团之间构成复杂的调控网络,通过分泌神经肽以及神经元间的投射通路在机体摄食活动和能量平衡调节活动中发挥调节作用。下丘脑是能量调节的中枢,存在对多种能量变化的感受器,杨涛[13]认为下丘脑存在机体能量平衡调节的调定点。戴春雨[14]的研究发现,肠道菌群可以通过影响下丘脑中的信号来诱导肥胖,深入研究发现,厌食肽[15]、脑源性神经营养因子[16]、促肾上腺皮质激素释放因子[17]等肽类物质通过肠道微生物对下丘脑的刺激分泌产生影响。肽YY和胰多肽是肠道分泌的厌食激素,餐后状态下被系统释放[18]。胰多肽通过下丘脑Y4受体相互作用减少食物摄入,肽YY通过刺激迷走神经传入神经元和下丘脑上的Y2受体抑制食物摄入,产生饱腹感[19]。GLP-1降低胰高血糖素的水平,减缓胃排空,刺激胰岛素合成,减少食物摄入[19]。研究发现,无菌小鼠的GLP-1和肽YY水平降低,肠道内感知营养物质的能力下降,导致食物摄入量增加[19]。以上研究表明,肠道菌群可通过调节肠内分泌细胞分泌的肠道激素参与肠-脑轴对摄食的调节

3 关于减肥和益生菌的展望

3.1 会有真正意义的减肥药吗?

“瘦素”（leptin）,是脂肪组织分泌的一种小分子量的蛋白激素,可以抑制人的胃口和进食欲望这是身体自我调控能量失衡的一种反馈机制。但是肥胖者体内瘦素含量并不低,而且血液中瘦素的浓度远远高于常人。之所以起不到通过体外补充瘦素来达到减肥目地的原因在于,肥胖者的大脑对于这些高浓度的瘦素信号没有反应。所以,当人类想研究出一种通过体外摄入来改变人体内紧密联系的各种系统的风险是很大的。

3.2 益生菌的作用

肠道微生物通过发酵分泌物活性化合物,在肠道黏膜内诱发多种反应,同时影响肝脏和脂肪组织的细胞代谢,从而调节脂质和葡萄糖的体内平衡。在一项多中心,双盲,随机,安慰剂对照干预实验发现,将假丝裂杆菌SPM1204,长芽B.Longum SPM1205和B.LongumSPM1207这三种双歧杆菌菌株组合喂养给肥胖的高脂饲料喂养大鼠,7周后发现,与单纯高脂饲料喂养的大鼠比较,其体脂和脂肪积累减少,脂谱和葡糖糖-胰岛素稳态均有改善。

4 结语

在过去30年中,随着全球肥胖人数不断增加,肥胖相关的研究日益受到重视。然而,肠道细菌虽然能改变人体对食物能量的转化率,但仅仅从肠道细菌着手,也不能完全达到保持健康体型的目的,最根本的还是总热量收支平衡。随着人类对肠道微生物与肥胖关系的研究加深,恢复肠道微生物群多样性将成为预防和控制肥胖的指导原则。当前筛选具有减肥功效益生菌研究还处于早期阶段,但这些探索对于肥胖问题提出了新的解决方案。相信随着人类的科技进步,未来微生物治疗在肥胖干预中会发挥重要作用。