以氟达拉滨代替环磷酰胺为预处理方案的同胞相合造血干细胞移植在急性白血病患者中的疗效观察

北京博仁医院移植科 北京 丰台 100071

越来越多的移植中心开始尝试用氟达拉滨(Flu)代替环磷酰胺减低预处理毒性，尤其是对于老年人和有合并症的患者。有研究提示白消安(Bu)/全身放疗(TBI)+Flu为基础的预处理方案降低了移植过程中器官毒性、急性移植物抗宿主病(GVHD)等严重合并症的发生率，减少了非复发死亡率(NRM)，不增加急性白血病复发率(RR)，改善了异基因造血干细胞移植患者的耐受，移植后的总生存(OS)和Bu/TBI+Cy的方案相当(1-3)。本研究纳入了我们中心从2018年1月到2020年5月全部的急性白血病接受同胞相合造血干细胞移植的病例，观察以Bu/TBI+Flu为基础预处理方案的同胞相合造血干细胞移植的疗效和安全性。

一、病例和方法

1.疾病情况 从2018年1月至2020年5月，共有42例急性白血病患者在我中心接受同胞相合造血干细胞移植，患者中位年龄15岁(1-60岁)，其中急性髓系白血病(AML)22例，急性淋巴细胞白血病(ALL)18例，混合表型急性白血病2例，高危患者28例，占66.7%。移植前完全缓解(CR)34例，其中MRD阳性15例。CR1期移植15例(35.7%)，CR2及CR2以上19例(45.2%)，挽救性移植8例(19.0%)。

2.供者 供者移植前-4天开始给予粒细胞集落刺激因子动员(麒麟发酵或中外制药)，7.5-10ug/kg体重，01天采集供者外周血干细胞，外周干采集应用COBE spectra血细胞分离机。采集的外周干细胞除了必要的去红去浆外不做其他处理，回输单个核细胞(MNC)计数中位数12.5(4.6-25)*108/kg，CD34+细胞计数中位数7.1(0.20-12.99)*106/kg。

3.HLA配型及植入标志鉴定HLA I类抗原和HLA II类抗原均采用DNA测序法检测，用短片段序列多聚酶链反应(STR-PCR)法分析D3S1358、vWA、FGA、D8S1179、D21S11、D18S51、D5S818、D13S317、D7S820、AMEL基因，判断供受者嵌合状态。

4.预处理 完全缓解患者预处理方案：阿糖胞苷(Ara-C)1-2g/m2qd*3天+Bu0.8mg/kg(静脉)q6h*3-4天或TBI3天(总剂量10Gy)+Flu30mg/m2qd*5天+司莫司汀250mg/m2*1天。挽救性移植：如患者移植前骨髓白血病细胞未超过50%，预处理中加地西他滨25mg/m2*3-5天，患者预处理前骨髓白血病细胞超过50%，预处理前予以CAG或FLAG、CLAG方案降低肿瘤负荷。

5.GVHD预防 应用环孢素+短程甲氨蝶呤预防GVHD，环孢素从-2天开始，浓度维持在150-250ng/ml，能口服后改口服或换成他克莫司口服。移植后+1天给予甲氨蝶呤20mg/m2，+3、+6、+11天给予甲氨蝶呤15mg/m2。

6.感染预防 预处理开始至患者白细胞植活常规住百级层流洁净病房。予以阿昔洛韦0.25克，每12小时1次静滴预防病毒感染，复方磺胺甲噁唑片0.96克，每天2次预防耶氏肺囊菌感染，常规予以抗生素预防细菌感染，抗真菌药物预防真菌感染。儿童根据体重剂量做相应调整。

二、结果

1.植入42例患者均获得稳定造血重建，白细胞平均植活时间13.6(8-21)天，血小板平均植活时间13.5(8-20)天。移植后+30天查骨髓有核细胞和外周血CD3+细胞嵌合率，均为完全供者嵌合状态。

2.GVHD 根据1994年Keystone会议诊断共识(4)，II～IV度急性GVHD发生率29.0%，其中III～IV急性GVHD发生率16.7%。依据NIH2005年慢性GVHD诊断共识标准(5)，慢性GVHD累积发生率33.3.%，广泛型慢性GVHD发生率9.5%。

3.病毒激活 巨细胞病毒(CMV)激活占19.0%，EB病毒(EBV)激活占11.9%。激活病毒拷贝数均在104以下，无患者发生巨细胞病毒病、EB病毒病和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。

4.出血性膀胱炎 累积出血性膀胱炎发生率31.0%，全部为I、II级，没有患者发生III级以上出血性膀胱炎。大部分患者仅有膀胱刺激症状，无肉眼血尿，予以减量免疫抑制剂后1个月内恢复正常。

5.感染 3名(7.1%)患者发生败血症，予以升级抗生素后均迅速得到控制。

6.其他并发症 1例患者IV度急性GVHD同时合并血栓性微血管病，无患者发生肝血管闭塞性疾病和毛细血管渗漏综合症。

7.疾病随访和转归 42名患者中位随访261(30-522)天，生存30例，11例死亡，4例死于急性GVHD，7例死于白血病复发，OS 73.8%。11例患者复发，RR 26.2%，无白血病生存率(LFS)64.3%，NRM 9.5%。复发患者中1例予以化疗+DLI后再次MRD阴性缓解，1例慢粒急淋变患者减量免疫抑制剂加达沙替尼后转阴，2例仍在治疗中，7例死亡。

三、讨论

大量研究发现氟达拉滨代替环磷酰胺的预处理方案降低了急性GVHD发生率，降低了移植相关并发症发生率，减少了NRM，不影响急性白血病患者复发率，不影响总生存率(1-3，6)。本项观察性研究结果显示42例患者均获得稳定植入，提示应用氟达拉滨代替环磷酰胺不影响同胞相合移植的植入。纳入病例平均随访261天，OS 73.8%，LFS 64.3%，RR 26.2%，NRM仅有9.5%，对于急性白血病的治疗有不错的疗效和安全性。

我们用氟达拉滨代替环磷酰胺的方案II-IV度急性GVHD发生率29.0%，III-IV度急性GVHD发生率16.7%，和环磷酰胺相比，氟达拉滨减少了组织损伤，因此减少了急性GVHD的发生率。

我们的研究结果提示用氟达拉滨代替环磷酰胺，CMV病毒激活的比例只有19.0%，EBV激活的比例只有11.9%，且所有患者均是病毒血症，没有病毒病和PTLD发生。出血性膀胱炎的发生率仅有31%，且均为I、II级，提示应用氟达拉滨的方案患者免疫受损比环磷酰胺轻，移植后免疫恢复快。血培养阳性患者仅有3名，提示预处理期间患者细菌感染风险也较低。

总之，氟达拉滨代替环磷酰胺应用于同胞相合移植预处理治疗急性白血病，患者有较好的耐受性，较低的非复发死亡率，同时，复发率可以接受，是一个既有效又安全的预处理方案。