儿童胆道横纹肌肉瘤的诊断与治疗

常晓峰 成海燕 秦 红 马晓莉任清华 徐佳童 王焕民

横纹肌肉瘤（rhabdomysarcoma，RMS）是儿童最常见的软组织恶性肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的5%［1］。 其中胆道横纹肌肉瘤仅占所有儿童RMS 的0.5%［1，2］。 胆道横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma of biliary tree，RMS/BT）通常发生在胆总管，也可以起源于肝内肝外胆道的任何部位（如肝内、肝外胆道，胆囊，胆囊管及壶腹部）［1-4］。 由于此类肿瘤非常罕见，且位于肝脏及肝门区胆道等关键位置，治疗充满挑战。 本文回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院近7 年来RMS/BT 患儿诊治经验，并复习相关文献，以提高医者对该病的认识。

材料与方法

一、研究对象

回顾性收集2013 年1 月至2020 年3 月首都医科大学附属北京儿童医院收治的RMS/BT 患儿6例，其中2 例为2019 年11 月后诊断的患儿。 患儿均通过组织病理学检查确诊为RMS/BT。

二、临床信息

分析总结患儿临床表现、化疗方案、手术方式、放疗选择、并发症及预后资料，收集相关实验室检验结果、影像学检查结果（B 超、CT、MRI 及PETCT）及组织病理学检查结果，以评估肿瘤原发灶、远处转移及复发进展等情况。 所有病例根据美国国际横纹肌肉瘤研究组分期标准进行TNM 治疗前分期及术后病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）［5］。 根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），对可测量的非结节性瘤灶大小采用肿瘤最大径进行评估［6］。 手术切除及肿瘤活检所获取的组织学标本由我院经验丰富的病理科医师进行分析。 通过电话随访了解患儿的复发进展及预后情况，随访日期截至2020 年3 月1 日。

结 果

一、临床特征

6 例中男5 例、女1 例，中位发病年龄28.5 个月（7 ～50 个月）。 大多数患儿以黄疸、大便发白、尿色加深为原发症状就诊，其他常见症状包括腹痛、扪及腹部肿物、腹胀、发热、呕吐等，1 例在穿刺活检后发生肿瘤破裂、胆瘘、胆汁性腹膜炎（表1、表2）。 发病初期的肝功能检查结果显示大部分病例表现为典型的中度以上高胆红素血症，以直接胆红素升高为主，伴有轻度转氨酶水平升高及血清碱性磷酸酶升高（表3）。 RMS 缺乏特异性的血清学肿瘤标志物，临床上通过检测乳酸脱氢酶反映肿瘤负荷情况，本组患儿乳酸脱氢酶水平的平均值为298 U/L（正常值范围：110～295 U/L）。 6 例初诊时直接胆红素平均值43.99 umol/L（正常值范围：0 ～17.10 umol/L），碱性磷酸酶平均值851.5 U/L（正常值范围：5 ～350 U/L）。

二、原发部位

2 例来源于肝内胆管（1 例位于左外叶，1 例占据中肝），3 例起源于胆总管，1 例起源于胆总管近端和左右肝管。

三、临床分期及转移部位

根据IRSG 的TNM 治疗前分期标准，6 例术前均无远处转移，且来源于胆道系统，属于预后良好位置，故术前分期均为1 期，分别为：T1bN0M0期1例、T2bN0M0期2 例、T2bNxM0期3 例。 根据IRSG 的术后病理临床分期标准，Ⅰ期1 例，Ⅲ期5 例；1 例Ⅰ期病人在术后1 个月复查发现肺部可疑转移灶（未经病理证实），予以化疗后转移灶消失，2 年后该患者膀胱部位出现复发灶（例2）。 IRSG 融合了以上两种分期系统，根据病理亚型、术后病理分期和TNM 分期，将RMS 危险度分为低、中、高危组以便分层治疗，本研究6 例患儿中低危组1 例（治疗中进展），中危组5 例。

四、诊断及病理分型

组织学形态分析：5 例均为胚胎型，1 例为梭形细胞型，针对6 例原发肿瘤组织进行了FOXO-1基因FISH 检测，结果均为阴性。 5 例手术患者无手术切缘病理结果报告。 2 例为一期切除（其中例1 为外院手术）并明确诊断，3 例通过原发灶穿刺活检明确病理诊断，1 例通过开腹活检明确诊断。

表1 6 例RMS/BT 患儿临床资料Table 1 Clinical profiles of 6 RMS/BT children

表2 6 例RMS/BT 患儿治疗过程及转归Table 2 Treatment courses and outcomes of 6 RMS/BT children

表3 6 例RMS/BT 患儿初诊时肝功能、胆红素实验室检验结果Table 3 Live unction test and bilirubin laboratory tests during initial presentations

五、治疗方案

6 例均接受手术治疗。 病例1 肿瘤起源于肝总管近端和左右肝管，术前未行化疗，术中探查发现肿瘤向肝实质浸润，劈开肝裂切除胆总管及左右肝管达肝实质，行肝门空肠侧侧吻合；病例5 术中发现肿瘤上极达左右肝管分叉之上，行左右肝管空肠端侧吻合术。 病例4、病例6 均行肝总管空肠端侧吻合术。 6 例中有2 例肿瘤来源于肝内胆道，参照肝肿瘤切除术式处理，其中病例2 行肝左外叶切除术，病例3 行肝中叶切除术。 2 例行一期切除手术结合术后化疗，2 例穿刺活检＋化疗＋手术＋术后化疗＋放疗，1 例开腹活检＋化疗＋手术＋术后化疗＋放疗，1 例行穿刺活检＋化疗＋手术治疗，现正术后恢复中。 根据美国横纹肌肉瘤研究协作组IRS-Ⅳ研究结果、《中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（CCCG-RMS-2016）》《儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗规范（2019 版）》，本组6 例化疗方案多为长春新碱＋放线菌素D ＋环磷酰胺（VAC）、长春新碱＋伊立替康（Ⅵ），少部分病人用长春新碱＋阿霉素＋环磷酰胺（VDC）、异环磷酰胺＋依托泊苷（IE）方案化疗。 4 例在治疗不同时段接受放疗（3 例术后化疗间期行放疗，1 例复发手术切除后行放疗），病例5 拟接受术后放疗（表2）。

六、随访与转归

6 例中，2 例（病例5、病例6）为近1 年内确诊（2019 年11 月后确诊），正在治疗中（2 例均完全缓解）。 中位随访时间21 个月（3 ～43 个月），1 例复发后死亡，1 例复发后再次手术，现继续治疗中。 余两例均已结束治疗，至随访时均处于无病生存状态，最长无病生存时间为24 个月。 继续治疗的复发病例2 肿瘤来源于肝内胆管，肝左外叶受累，术前全身评估远处无转移，予以一期切除肿瘤，术后1 个月复查肺部出现4 mm 可疑转移灶，予以VAC 方案化疗后病灶消失，停疗2 年后患儿因尿频经检查发现膀胱占位，行大部切除术，病理诊断为胚胎型RMS，考虑膀胱部位复发，肝脏及肺部无复发转移灶。

图1 病例5 腹部增强MR：肝门区至胆总管胰腺段占位，大小约6.7 cm×3.6 cm×4.9 cm，局部沿肝门伸向肝内。 肿瘤继发胆道梗阻，肝内胆道及肝门部肝管明显扩张，胆囊显示不清 图2 病例5 术中显示肿瘤来源于肝总管、胆总管，上极位于左右肝管汇入肝总管水平以上，下极位于胆总管胰腺段，后方紧贴门静脉 图3 RMS/BT 病理检查结果Fig.1 Case 5 Abdominal enhanced MR Fig.2 Case 5 during operation showed that the tumor originated from the common hepatic duct and the common bile duct. The upper pole was located above the level of the left and right hepatic ducts into the common hepatic duct， the lower pole was located in the pancreatic section of the common bile duct， and the back was close to the portal vein Fig.3 RMS/BT pathological picture

讨 论

RMS 是儿童最常见的一种软组织恶性肿瘤，但RMS/BT 发病率极低，仅占RMS 的0. 8%～1%。1972 年美国成立了横纹肌肉瘤研究协作组（Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS），专门研究儿童和青少年横纹肌肉瘤。 1985 年IRS 总结分析了10年间的1 257 例横纹肌肉瘤病例，其中发生在胆道的横纹肌肉瘤仅10 例，占0.8%［2］。 至1985 年国际上有文献报道胆道横纹肌肉瘤共49 例。 在美国平均每年报道1 例。 本研究队列收集了2013 年1月至2020 年3 月期间单中心共6 例RMS/BT 患儿的临床资料，中位发病年龄28. 5 个月（7 ～50 个月），较国际报道年龄偏小，考虑存在种族差异［7］。

横纹肌肉瘤起源于胆管壁，多见于胆总管，其次为肝管、肝内胆管。 儿童胆管较细，肿瘤阻塞胆道，胆汁排流受阻导致肝脏肿大、梗阻性黄疸、胆总管、肝管及肝内胆管均可扩张。 本研究中6 例术前影像学检查均可见肿瘤所在位置近端胆道不同程度扩张，肝功能指标不同程度升高，同时伴有血清碱性磷酸酶升高和直接高胆红素血症［2］。

近年来RMS 患儿的预后有了明显改善，这主要得益于越来越具体的风险分层多模式治疗概念的普及［8］。 我国一些大的儿童肿瘤治疗中心在RMS规范化诊断和治疗方面已逐步与国际接轨，但总体来说，因为我们对RMS/BT 的认识较晚，虽然在IRS系列研究中发现胆道系统属于预后良好部位，且多为胚胎型，但由于该病部位的特殊性，肿瘤经常向肝脏扩散，组织学分型较好的该类病人存活率相对较低［8，9］。 我们总结的6 例中，有2 例还在治疗过程中（病例5、病例6）；2 例复发，其中1 例（病例1）停止治疗后2 个月复发，复发灶无法通过手术切除，继续化疗中因重症感染死亡，另1 例（病例2）停疗后2 年复发，行复发灶切除术，现仍在继续治疗中。 随访至今仅2 例处于无病生存状态（病例3、病例4）。

通过查阅文献结合本队列病例可以看出，RMS/BT 给临床医生主要带来两个挑战，第一个挑战是正确诊断。 由于发病率低，临床医生对RMS/BT 辨识度低，易造成漏诊或延误治疗。 近年来也曾有报道术前误诊为胆总管囊肿的病人开腹探查发现为RMS/BT［10，11］。 发病时临床表现及影像学检查可为本病提供重要依据，表现为进行性加重的梗阻性黄疽，再结合肝功能检查，腹部B 超通常显示肿块强回声团，内部回声不均匀，部分囊实性，梗阻上方胆管扩张为本病的典型特征。 本研究中除病例1 初诊未在我院，其余5 例术前均通过B 超检查做出正确的临床诊断，其中两例肝内RMS/BT 患儿，1 例因肿瘤巨大无法判断肿瘤来源，但结合影像学图像考虑为横纹肌肉瘤，后经穿刺活检证实（例3）；病例2 也是肝内胆道来源的RMS，位于肝左叶，该患儿术前B超提示左肝管主干全程占位，充满型，并浸润周围肝组织，首先考虑胆管横纹肌肉瘤，通过一期手术切除后病理证实为胆道横纹肌肉瘤。 超声检查经济便捷，且无辐射，是评估儿童梗阻性黄疸的首选影像检查方式。 随着时间的推移，诊断方法有了很大的改进，内窥镜逆行胆道造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）或经皮穿刺胆道造影可进一步明确诊断，但最终确诊需要肿瘤组织活检来明确［12，13］。 国内因条件所限，可开展儿童ERCP 的单位不多，所以建议根据各地具体条件来推广B 超引导下行肿瘤穿刺活检。 另一个挑战是标准治疗模式，目前RMS 综合治疗已取代以往的侵袭性手术治疗，目的是尽可能保器官功能且不降低生存率，患者均应推荐手术、化疗和放疗的综合治疗。 这种方法可以明显改善预后和风险分层，提高治愈率。 然而，对于RMS/BT 来说，不同治疗方式的远期效果仍然不够确定。 本研究中病例1 原发肿瘤＞5 cm，且位于肝门部肝管及胆总管，向肝内浸润性生长，在未做活检诊断、未化疗而又不能满意切除的情况下，行一期手术切除肝门部胆管肿物、肝门部肝段胆管空肠侧侧吻合术，术后有肉眼残留，停疗2 个月后肿瘤原位复发，最后因化疗致骨髓抑制重症感染死亡。 手术的主要目标是在保证镜下切缘阴性的情况下完全切除肿瘤［7］。 如果术前诊断为其他疾病（胆总管囊肿或其他）而行手术，术中探查到与胆道有关的实质性肿块，则应进行活检，在明确组织学病理的情况下决定下一步治疗策略。 病例2 肿瘤来源于肝左外叶内胆管，术前评估为T1bN0M0，予以一期切除肿瘤，术后1 个月肺部出现可疑转移灶，予以VAC 方案化疗后病灶消失，停疗2 年后膀胱部位复发，考虑术中对肿瘤的挤压易造成血行播散。 对于RMS/BT 来说，如原发肿瘤直径超过5 cm，可先活检明确诊断，充分评估病情及手术情况再决定治疗方案。

RMS 对化疗很敏感，不论低危、中危、高危病例，VAC 都是经典的一线化疗方案。 本队列中4 例延迟手术的患儿，通过活检明确病理，术前按照中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（CCCG-RMS-2016、CCCG-RMS-2019）化疗7 ～14 d 后，梗阻性黄疸症状明显减轻，胆红素水平逐渐下降，术前化疗不仅可以缩小肿瘤体积，使肿瘤边界清晰，还可以减少对正常器官的切除，提高手术切缘阴性率，降低局部复发风险。

外科手术在儿童胆源性RMS 的治疗中具有重要意义。 由于儿童RMS/BT 手术复杂，充满挑战，即使在化疗之后，外科医生也应该做好术中血管、胆道重建的准备，所以建议由在肿瘤、肝脏和胆道手术方面有丰富经验的外科医生实施［7］。 发病的特殊位置决定了手术方式的多样性和灵活性，本研究中，4 例源于肝外胆道，术中均切除了胆总管及胆囊，实施结肠后Roux-en-Y 胆道空肠吻合术，根据具体肿瘤位置又有不同设计和改良，病例1 肿瘤起源于肝总管近端和左右肝管，术中根据肿瘤向肝内侵犯的实际情况，行肝门空肠侧侧吻合；病例5 肿瘤上极达左右肝管分叉之上，行左右肝管空肠端侧吻合术，其余两例肝外RMS/BT 原发于胆总管，均行肝总管空肠端侧吻合术。 RMS 的分组以手术切缘病理为基础，由手术切缘肿瘤残留情况而定，与预后及术后放疗剂量有关。 但本队列中除病例6 外，其余5 例术后病理报告中均无手术切缘情况报告，不利于预后判断和分层治疗，建议临床规范切缘送检及病理检查细则。

RMS 对放疗也很敏感，特别是手术暴露困难和重要功能区无法完全切除的部位，放疗具有独特的优势。 IRS 研究推荐除胚胎型Ⅰ组RMS 不需放疗外，其余均需放疗。 所有Ⅲ组建议给予放疗总量为50.4Gy［14］。 相对于发达国家，国内儿童放疗发展水平严重滞后。 本研究6 例中5 例归为Ⅲ组，均应术后放疗，病例1 因年龄较小未行放疗，其余4 例均已行放疗或将行放疗。 病例2 一期切除术后归为Ⅰ组，术后肺转移灶无病理证实，经化疗后消失，未行放疗。 停疗后2 年余出现膀胱部分复发，大部切除术后给予局部放疗。

本研究中，仅病例6 穿刺活检后化疗中出现肿瘤破裂、胆瘘、胆汁性腹膜炎。 病例6 是原发于胆总管的胆道横纹肌肉瘤，是该组中唯一1 例直径＞10 cm的肝外胆道来源肿瘤病例，我国正常儿童的胆总管直径为0.4 ～0.6 cm，如此狭窄的腔隙内生长出10 cm的肿瘤，腔内压力增大致局部胆管壁菲薄，极易穿孔。病例6 出现胆瘘后给予穿刺外引流、积极抗炎治疗，症状得到缓解。 我们的经验表明，对于肝内胆道来源的肿瘤及直径5 ～10 cm 的肝外RMS/BT，穿刺活检是首选，对于肿瘤直径＞10 cm 或＜5 cm 的肝外RMS/BT，穿刺活检风险大，应慎重，需综合病情考虑是否开腹活检，同时行T 型管胆道外引流。

结合本组病例治疗效果及文献复习，我们推荐联合以下方法治疗儿童RMS/BT： ①肿瘤活检：可通过穿刺活检或开腹活检，亦可通过ERCP。 如果存在梗阻性黄疸，可考虑在明确病理情况下尽快化疗以缩小肿瘤，缓解梗阻症状；也可考虑通过ERCP于胆管中放入支架，或经皮肝穿刺行胆道外引流。②化疗：活检明确病理后应尽快开始化疗。 ③局部治疗：对于可完全切除的胚胎型RMS/BT，可行手术治疗，术后不需要放疗，而对于不能完全切除的RMS/BT，不论组织学类型，均应实施手术加放疗，可完全切除的腺泡型RMS/BT 也需要术后放疗。如果化疗后肿瘤仍不能完全切除，放疗应作为局部治疗的第一步。