基于脑疲劳的Delta-Gamma相位幅值耦合研究

杨 硕 冀亚坤 王 磊 郝鹏茹 徐桂芝

(河北工业大学电气工程学院， 省部共建电工装备可靠性与智能化国家重点实验室， 河北省电磁场与电器可靠性重点实验室，天津 300130)

引言

脑疲劳在长期进行认知能力要求较高的任务时产生[1]，是日常生活中一种常见的现象，普遍存在于办公室工作环境中。脑疲劳通常伴随着厌倦感增强，警觉度降低，工作记忆性能下降等，在不同方面影响着个体的正常活动和工作生活质量[2-3]。个体一旦出现脑疲劳，很难再维持高度注意力来完成认知任务，工作效率下降，同时由于注意力降低而引发大脑信息处理失误，出现不适当的行为使得出错率上升，增加事故隐患。如果长期处于脑疲劳状态，不仅会使学习和记忆等功能下降，还会转为慢性脑疲劳疾病甚至引发其他疾病，如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和帕金森氏疾病等[4]。因此，无论是从职业风险保护还是个体健康角度来考虑，研究脑疲劳的检测都是极其重要的。

目前脑疲劳的检测在临床上以量表分析为主，主要的评判手段是疲劳量表，分别让被试在认知任务前后填写问卷并进行评分统计比较。生理与电生理检测为辅，如心电、眼电、脑电等，其中脑电因其无创性、高时间分辨率及直接反映脑皮层活动特征等特点，被广泛应用于脑疲劳的研究之中。例如，Sun等使用脑电对脑疲劳时的皮质功能连接进行了分析，发现在疲劳状态下皮质连接的网络拓扑结构发生改变，并且存在左右脑不对称现象[5]，说明脑疲劳时脑功能网络的结构会重塑。另外，人们开始尝试同时分析脑疲劳的多种参数。Laurent等使用EEG、ECG和EOG对脑疲劳进行研究，发现同时使用3种模态可以提高脑疲劳的快速检测[6]。然而，近些年的研究大多针对疲劳时脑电的单一频段进行分析，各节律之间相互作用的研究却很少。

频率交叉耦合(cross frequency coupling，CFC)描述的就是脑电不同频段之间的相互作用，并且这种相互作用比单个频段能更好地控制复杂脑网络。频率交叉耦合，尤其是低频相位与高频幅值之间的耦合，被认为是不同区域局部和整体信息交流的潜在通信机制，并且参与认知任务过程中各脑区的信息整合。研究表明，较高频段脑电进行的是局部脑区的快速信息处理，而低频脑电不仅与外部感官输入和运动事件有关，还与内部的学习记忆认知驱动相关[7]。由于频率交叉耦合方法能够更好地体现不同脑区以及不同节律之间的相互作用关系，对于揭示工作任务时大脑皮层的信息交流过程有很重要的作用，所以近几年研究人员开始关注频率交叉耦合，此方法常见的方式有幅值幅值耦合(amplitude amplitude coupling, AAC)，相位相位耦合(phase phase coupling, PPC)和相位幅值耦合(phase amplitude coupling, PAC)。其中，相位幅值耦合，尤其是低频与高频之间的耦合，可能与多重对象的维持及长时程记忆过程相关，并且与认知任务中神经元之间的信息交流整合有关[8-10]。Nicol等在动物实验的研究中发现，低频theta与高频gamma的相位幅值耦合强度随着学习任务的增加而增加，并且其强度变化与辨别行为能力有显著相关性[11]；Friese等发现，人类短时记忆编码的成功与额叶低频theta和枕叶高频gamma的相位幅值耦合相关，形成一段新记忆的同时theta-gamma的相位幅值耦合强度也在增加[12]。研究认为，低频脑电在外部感觉及内部认知事件共同驱动下，承载着高频脑电加工整合的信息，并在不同的脑区之间进行传播。正是由于这种工作机制，才使得不同时空范围内的脑电信息可以进行有效的交流传递。近些年人们发现，delta节律不仅和深度睡眠程度相关，与大尺度信息整合、刺激信息和注意选择过程等方面也有密切联系，在情绪记忆方面甚至一些疾病当中都发挥了主要的作用。Wang等研究发现，delta节律在视觉、听觉、体感等3种感觉通道靶刺激探测过程中都发挥着主要的作用[13]；Käthner等则研究了不同强度的脑力负荷下位于delta节律的P300成分变化，发现高强度脑力负荷下P300成分的幅值降低[14]。而高频gamma节律则被认为与注意、记忆、以及信息传输整合相关，并且在猴子视觉区、大鼠海马区以及人类听觉和视觉皮层均发现了与功能脑网络的紧密联系[15-16]。因此，近几年人们研究低频delta与高频gamma节律之间的相位幅值耦合，并探究其在注意以及信息传递等其他方面的作用。Soto等使用脑磁图研究视觉运动脑网络中相位幅值耦合的变化，发现相位幅值耦合在视觉运动控制中发挥着关键性作用，随着任务的增加，小脑和皮质顶叶区和枕叶区的delta-gamma相位幅值耦合显著变化[17]。Adamchic等研究发现，耳鸣患者的听觉皮层和背外侧前额叶的delta-gamma相位幅值耦合要比正常人的高，而在声学协调复位疗法后耳鸣严重程度降低，同时一些异常的delta-gamma相位幅值耦合变正常化，指出delta-gamma相位幅值耦合可以协调耳鸣网络的相关活动，为网络节点间提供有效的沟通机制[18]。Nakatani等研究发现，有意识的目标获取效率和delta节律相位与gamma节律幅值之间的耦合有关，在注意力瞬间转移条件中最难的情况下正确获取目标时，右颞叶区域的delta相位与gamma幅值的相位幅值耦合强度达到最大，证明在这个过程中delta-gamma的相位幅值耦合具有调制作用[19]。虽然人们已经开始使用相位幅值耦合方法来进行相关脑电分析，但是尚未报道在脑疲劳方面的应用。

综上所述，为了更好地研究脑疲劳时各脑区之间的相互作用变化，本研究采用相位幅值耦合方法来分析疲劳前后的脑电数据，研究delta节律相位与gamma节律幅值之间的耦合关系，并且比较两种状态下不同脑区之间的耦合差异性，探究脑疲劳与其作用关系。首先分别提取脑疲劳前后静息态的delta节律与gamma节律脑电信号，使用希尔伯特变换提取幅值与相位，然后利用相位幅值耦合方法进行数据处理，再用统计学方法比较两种状态的差异性，最后进一步分析各脑区的耦合变化与脑疲劳之间的作用关系。

1 材料和方法

1.1 实验

14名在校本科生，所有被试均为男性，年龄在20～23岁之间(平均21.6岁)，右利手，身体健康，无不良生活习惯，在实验前均签署了实验知情同意书。实验从早上8点开始持续到下午2点结束，要求被试在室温22℃左右安静的实验室内看英文科技论文4 h。在被试进行4 h学习前后，分别填写主观疲劳量表并采集2 min的闭目静息态自发脑电信号用于之后的相位幅值耦合研究。为了使被试在4 h后达到疲劳状态，要求其在规定的时间内完成相应的阅读量，并对所看论文的研究内容、方法、结果等做出书面总结。另外实验过程中有专人对其进行监看，防止被试分心影响实验结果。

使用Neuroscan 64导联脑电采集系统来采集脑电数据，电极位置按照10-20国际标准的顺序放置。阻抗阈值为5 kΩ，采样频率为1 000 Hz，双耳乳突(M1，M2)作为参考电极。采用Neuroscan自带数据处理软件对原始EEG信号进行了包括滤波、去除眼电伪迹、基线校正等一系列的数据预处理。最终选取除去M1、M2和CB1、CB2的60通道来进行相位幅值耦合分析计算。

1.2 相位幅值耦合方法

相位幅值耦合方法是用来测量一个信号的相位对另外一个信号幅值的调制作用，已有的研究发现，低频相位与高频幅值之间的相位幅值耦合与认知过程中大脑信息的处理、传递、整合等过程具有十分密切的关系，因此本研究提取delta节律(1～4 Hz)与gamma节律(30～130 Hz)的脑电信号，采用基于相位锁定值 PLV(phase-locking value)的相位幅值耦合方法对脑疲劳前后脑电信号进行研究，分析各个脑区之间的相互调制作用。其中，PLV是用来计算不同频段信号之间相位同步性的，后来人们将其应用于PAC的计算[20]。假设2个不同的信号分别是S1(n)和S2(n)，从中提取的复合形式分别为S1[n]和S2[n]

S1[n]=x1[n]+iy1[n]=a1[n]eiφ1[n]

(1)

S2[n]=x2[n]+iy2[n]=a2[n]eiφ2[n]

(2)

式中，Φ1[n]和Φ2[n]、a1[n]和a2[n]分别是2个频段信号的瞬时相位和瞬时幅度。

(3)

式中，P的取值范围为0～1，数值越大表示两者的耦合作用关系越明显，数值为0则表示两信号间没有耦合关系。

本研究首先提取每一通道的delta (1～4 Hz) 节律和gamma(30～130 Hz)节律的脑电数据，再分别对其进行希尔伯特变换转换为复合信号，并提取出相应的相位和幅值，接着使用相位幅值耦合方法得到两种状态下60×60通道电极的耦合结果。将得到的14人的耦合结果使用SPSS20.0统计软件进行显著性检验(平均配对t检验，P<0.05)，分析脑疲劳时不同脑区之间的theta-gamma相位幅值耦合变化情况。

2 结果

2.1 主观测评结果

主观测评结果包括卡罗林斯卡嗜睡量表(KSS)和主观疲劳量表(Samn-Perelli)两种即时状态调查表的显著性差异比较，两种量表均是得分越高，说明被试越疲劳。结果显示经过4 h的英文科技文献阅读，两个主观量表的得分均显著高于安静状态下的得分(KSS：Pre 3.20±1.40，Post 6.20±1.32，P<0.05；Samn-Perelli：Pre 2.00±0.47， Post 3.90±1.29，P<0.05)，即被试在进行完4 h的英文科技文献阅读后，均达到疲劳状态。

2.2 delta-gamma相位幅值耦合结果

对14名被试的PAC耦合进行了均值计算，得到两种状态下delta-gamma相位幅值耦合方法的平均结果，如图1所示。两种状态下delta相位和gamma幅值的相位幅值耦合结果都呈现竖向带状分布。疲劳后delta-gamma相位幅值耦合强度整体上呈现上升趋势。

图1 delta-gamma相位幅值耦合平均值。(a)安静状态；(b)疲劳状态Fig.1 Average value of phase amplitude coupling between delta and gamma.(a)Resting state；(b)Mental fatigued state

2.3 显著性差异节点对结果

对14名被试在两种状态下的耦合结果进行了显著性检验(配对t检验，P<0.05)，并统计两种状态下具有显著性差异的耦合节点对，结果如图2所示。由于节点对之间的相位幅值耦合存在方向性问题，因此分为两个图形来展示。其中，(a)表示按照头皮电极位置顺序，delta相位电极排序小于gamma幅值电极排序的耦合节点对结果，(b)则表示delta相位电极排序大于gamma幅值电极排序的耦合节点对结果。在进行完统计分析后发现，在两种状态下不同脑区之间具有显著性差异的节点对中，delta节律与gamma节律的相位幅值耦合强度除前额叶区几组节点对在疲劳后下降外，其余节点对全部显示为上升。结合(a)和(b)的共同结果可以看出，全脑区90%以上的delta节律相位(有56通道的delta节律相位参与调制，占全部60通道的90%以上)共同参与调制了前额叶区、额叶区、顶叶区以及顶枕叶区的gamma节律幅值，并且这种相位幅值的耦合作用关系在疲劳后有显著性变化。

图2 具有显著性差异的节点对。(a)按照电极顺序的delta相位与gamma幅值的PAC耦合；(b)按照电极顺序的gamma幅值与delta 相位的PAC耦合Fig.2 The nodes with significant difference.(a) PAC coupling between delta phase and gamma amplitude in accordance with the electrode sequence;(b) PAC coupling between gamma amplitude and delta phase in accordance with the electrode sequence

图3 全脑节点delta节律的相位与各节点gamma节律幅值耦合的PAC值(每行从左至右分别为节点FP1、F1、P7、PO6)。(a)安静状态；(b)疲劳状态Fig.3 PAC between delta phase of whole nodesand gamma amplitude of FP1/ F1 /P7/PO6node. (In each row the pictures from left to right represent the nodes of FP1, F1,P7 and PO6). (a) Resting state; (b) Fatigue state

为了进一步分析两种状态下前额叶区、额叶区、顶叶区以及顶枕叶区gamma节律幅值与其他脑区delta相位的相位幅值耦合关系差异性，分别选取了其中变化显著的节点(FP1节点、F1节点、P7节点以及PO6节点)，并绘制了全脑各节点delta节律相位与这些节点gamma节律幅值的相位幅值耦合值的平均脑电信息图，具体分布结果如图3所示。全脑区域的delta节律相位与FP1节点、F1节点、P7节点以及PO6节点的gamma节律幅值之间存在相位幅值耦合关系，并且其耦合强度在疲劳后显著上升，而全脑区域的delta节律相位与F1节点的gamma节律幅值之间的相位幅值耦合强度则显著下降。

3 讨论

本研究旨在通过对脑疲劳前后delta和gamma频段的相位幅值耦合进行计算，来探讨脑疲劳与delta-gamma相位幅值耦合的关系，并尝试从信息交流传递方面解释脑疲劳引起行为表现变化的原因。以往的脑疲劳研究使用事件相关电位方法进行分析，如Ivo Käthner等研究了不同强度的脑力负荷下P300的变化，发现高强度脑力负荷下，P300的幅值降低[20]。但其是从单一频段进行分析，无法得知不同频段之间的作用关系；Zhang等则利用功率谱分析发现脑疲劳程度增加时，theta、alpha和beta节律重心频率和功率谱熵的相对功率都降低，delta节律的相对功率却增加[21]。功率谱分析虽然可以在指定的频率范围内显示幅度调制，但却无法识别不同频率或频率分量之间的关系，而本研究选用的PAC方法其数值可直接反映频段之间的调制作用，并且与神经元之间的信息交流整合有密切关系。

通过本研究可以看出，在认知任务引发脑疲劳过程中，多个脑区之间的delta-gamma相位幅值耦合发生变化，其中发生显著性变化的主要分布在额叶区、前额叶区及顶枕叶区。已有研究认为，脑疲劳主要来源于中枢神经，其无力驱动认知任务的执行，而这种驱动功能是由位于前脑的基底神经节调节的。基底神经节与大脑皮质、丘脑和其他脑区有紧密联系[22]，本研究结果与之前的结论一致，多个脑区的delta相位对前额叶区及额叶区的gamma幅值的相位幅值耦合在疲劳后发生显著性变化，推测PAC与脑疲劳过程相关。研究发现，大脑的信息接收、加工和储存系统位于大脑皮质后部,包括枕叶、顶叶和颞叶以及相应的皮质下组织,其功能是接受来自内外环境的刺激并进行加工和保存[23]。顶枕叶区的delta-gamma相位幅值耦合在疲劳后发生显著性增强，推测脑疲劳过程中大脑的信息接收、加工和储存系统功能发生变化。研究认为，频率交叉耦合能够整合不同时空神经信息的通信和交流过程，PAC发生变化意味着记忆过程的某种变化[24]。本研究中，多个脑区之间的PAC发生显著性变化，推测脑疲劳使不同脑区的信息交流整合机制发生改变。

根据以上分析可知，多个脑区的delta-gamma相位幅值耦合在脑疲劳过程中发生显著性变化，有助于揭示脑疲劳的神经机制，可作为一种潜在的检测手段。同时可能在信息交流传递层面上揭示脑疲劳引起宏观行为表现变化的原因，未来可结合多种频段及任务模式多方面进行脑疲劳研究，探讨脑疲劳的神经机制。

本研究采用健康被试进行相关认知任务引发脑疲劳，虽然可以作为脑疲劳检测的参考，但是因脑疲劳影响因素众多，基于实际情况引发的脑疲劳研究其临床意义更为显著，因此研究计划下一步选取具有长期脑力工作背景的疲劳患者作为被试展开研究，并进一步验证本研究结论的有效性。在脑疲劳神经信息传导机制方面，任务模式不同，其结果也可能不同，因此改变任务模式进行脑疲劳研究，验证结论是研究的下一个方向。

4 结论

本研究表明，机体在进行4h的英文科技文献阅读后达到脑疲劳状态，显示delta-gamma的相位幅值耦合与脑疲劳有关。脑疲劳时delta-gamma的相位幅值耦合强度在整体上呈现增强趋势，并且前额叶区、额叶区、顶叶区以及顶枕叶区的gamma节律幅值与多个脑区的delta节律相位的相位幅值耦合具有显著性差异。本研究结果表明，delta-gamma的相位幅值耦合能很好地预测脑疲劳引起的宏观行为表现能力，为揭示脑疲劳的神经机制提供了新的信息，为检测脑疲劳提供了一种新指标。