子宫内膜增生非孕激素类药物治疗进展

付 婧综述 黄燕明审校

子宫内膜增生(Endometrial Hyperplasia，EH)是妇科常见病，造成该病发生的原因与于长期无孕激素拮抗的雌激素刺激存在较大关联，如：孕龄期女性稀发排卵或无排卵、长期口服避孕药、绝经后雌激素补充治疗等，对于年轻患者，下丘脑-垂体-卵巢轴的某个环节失调，会造成不排卵的现象发生，使子宫内膜长时间持续性的受到雌激素的影响，无孕激素对抗，无法进行周期性的转化，继而造成了该病的发生；一些接受雌激素补充的患者，也会出现该疾病；但准确的发病机制目前临床尚无定论[1]。

1 EH发病机制及治疗方法

临床治疗EH时，根据患者的病理分期进行选择性治疗，对于良性病变患者多采用药物治疗，而对于非典型EH，子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma，EC)的癌前病变，建议手术治疗[2]。目前，孕激素治疗或子宫切除术分别是不伴非典型EH和非典型EH 的主要治疗选择，随着该病年轻化的发展趋势，一些存在有生育要求及手术耐受性差的患者，应首选药物进行治疗；但孕激素药物长期治疗会给患者带来一定的副作用，近年来，非孕激素类药物治疗EH，达到了较好的治疗效果，受到了界内学者的关注[3]。未来应侧重于可以针对参与雌激素诱导的EH发病机制的新治疗策略和新药物的研究[4]。

2 EH非孕激素类治疗药物种类

2.1 促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing Hormone Agonist，GnRH-a)

GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，可以与垂体的GnRH受体结合，通过下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用，减少卵巢来源雌激素分泌，抑制子宫内膜增生；另外，子宫内膜含有 GnRH特异性受体，GnRH-a在长时间接触后可以下调 GnRH 受体，直接影响子宫内膜细胞增殖。这为 EH 治疗带来了新的途径[5]。GnRH-a多用于肥胖、肝功能异常等有孕激素治疗禁忌，或孕激素治疗无效的患者，可单独使用或与左炔诺孕酮宫内缓释系统(ING-IUS)、芳香化酶抑制剂等联合使用，一般连续使用不超过6个月[6]。临床上常用的药物有醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸曲普瑞林等。

Agorastos等[7]纳入26例经组织学证实为EH的女性，其中简单型EH9例，复杂性EH15例，非典型EH生2例，所有患者均每月注射3.75mg醋酸亮丙瑞林，同时每日口服替勃龙2.5mg，持续12个月，在治疗3个月(不典型 EH 病例)、6 个月和 12 个月后以及随访12个月和24个月后进行宫腔镜子宫内膜活检。结果显示，治疗12个月后所有患者EH均逆转，但在停止治疗2年内，4例(19%)复发。因此认为，GnRH-a/替勃龙联合治疗是一种有效的替代疗法，GnRH-a用药期间每日加用2.5mg替勃龙反向添加治疗，治疗期间患者骨密度及血清学参数无明显变化，仅表现出轻微的低雌激素反应，而且并不抵抗GnRH-a抗子宫内膜增殖的作用，所以替勃龙足以作为补充疗法延长 GnRH-a 的治疗周期。宋宁等[8]将66例非典型EH患者随机分为GnRH-a治疗组(诺雷德，32例)和孕激素治疗组(醋酸甲羟孕酮，34例)，连续治疗6个月，每3个月行宫腔镜子宫内膜活检，结果显示，两种方法治疗轻、中度非典型EH有效率，差异无统计学意义(P>0.05)，对重度非典型增生，GnRH-a治疗组有效率低于孕激素治疗组(P<0.05)，但两组总有效率，差异无统学意义(P>0.05)，因此得出结论，GnRH-a用于治疗非典型EH效果与醋酸甲羟孕酮相似。在北京协和医院的一项研究中，11名年轻要求保留生育能力的子宫内膜癌和复杂非典型EH患者，接受了每4周肌肉注射 GnRHa 和每日口服来曲唑 2.5mg 的联合治疗，每3个月通过宫腔镜刮宫术进行子宫内膜检查，所有患者均获完全缓解，中位随访时间18.7个月。因此认为，GnRHa与来曲唑联合治疗是希望保留生育能力的复杂非典型EH女性的替代治疗方法，同时也认为有必要对此进行更大规模的多中心研究[9-10]。有报道显示，GnRHa用于患有严重非典型EH患者，使用或不使用来曲唑或 LNG-IUD，均取得了良好的结果，在非典型EH/子宫内膜样腺癌患者中注射 GnRHa可防止黄体酮的主要副作用，并且不会增加血栓性静脉炎的风险、改变脂质代谢或增加糖尿病、高血压或高脂蛋白血症的风险[11]。由于GnRH-a价格较为昂贵，且高度抑制性腺轴导致雌激素水平过低，因此伴有潮热、出汗等围绝经期症状和骨质疏松等副作用，可能导致其临床使用受限。

2.2 芳香化酶抑制剂

芳香化酶是一种电子传递复合物，由血红蛋白与酶蛋白合成，细胞色素P450芳香化酶是雄激素向雌激素转化的关键酶，参与性激素合成中，雄激素向雌激素转化的最后一步，即催化雄烯二酮和睾酮。芳香化酶在卵巢、脂肪、肾上腺中均有表达，故女性各个年龄段雌激素合成过程都需要芳香化酶参与。芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibition，AIs)可以抑制雄激素向雌激素进一步转化，显著降低雌激素水平。目前，芳香化酶抑制剂已经成为雌激素依赖性疾病的新选择，国内外多数研究显示，其对子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等妇科内分泌疾病治疗起着重要作用，尤其在乳腺癌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑已经取得了显著疗效[12]。

在肥胖的绝经前女性中，子宫内膜恶性转化的机制被认为与脂肪组织中外周雄激素转化为雌酮，使血清雌激素水平相对较高有关。另外，与正常子宫内膜相比，增生性子宫内膜的芳香化酶水平更高，并且与无异型性的增生性子宫内膜相比，有异型性的增生性子宫内膜也有更高水平的芳香化酶。因此，芳香化酶抑制剂有望能够通过抑制雌激素的生成来抑制子宫内膜增生。一项随机临床试验[13]纳入了两组 25 名年龄在44-50岁之间单纯性EH的妇女，第一组患者每月接受40mg醋酸甲地孕酮，持续2周，共2个月，第二组患者每天服用2.5mg来曲唑，共2个月。结果，两组治疗效果相似，并且来曲唑组的副作用更少。但是，王宇等[14]的动物实验研究发现，没有证据表明来曲唑可以作为抗雌激素药物在EH的发展中发挥作用。因此，芳香化酶抑制剂是否能够通过抑制雌激素生成在EH治疗中发挥作用，芳香化酶抑制剂和雌激素受体的相关性及其与其他途径的相互作用，以及芳香化酶抑制剂治疗EH的有效性、安全性等问题，都值得进一步深入研究。

2.3 二甲双胍

二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，在临床上广泛应用于2型糖尿病和多囊卵巢综合征，特别是对超重和肥胖患者，或在可能出现胰岛素抵抗的情况。许多年轻希望保留生育功能的EH患者多伴有肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常以及合并多囊卵巢综合征，常规使用孕激素治疗有时并不能带来理想的效果，二甲双胍对于这些合并症的治疗具有明显疗效。另外，由于胰岛素抵抗与不典型 EH 的发生有关，并且二甲双胍在多种肿瘤中均具有抗增殖、抗侵袭和抗转移作用，因此，使用二甲双胍也成为治疗 EH的方法[15-17]。

小样本量的动物研究及临床研究均表明二甲双胍抗EH的效应与孕激素相同。Sahin等[18]研究发现，二甲双胍通过激活半胱天冬酶依赖性线粒体凋亡途径，降低大鼠雌激素诱导的 EH，其程度与孕酮相同，同时，在降低子宫内膜高度、子宫内膜腺体密度等参数上，二甲双胍和醋酸甲羟孕酮也具有相同的效应[19]。一项双盲试验[20]，将60名EH患者分为两组，治疗组接受14天的40mg乙酸孕甾酮，每日接受1 000mg二甲双胍，安慰剂组在接酸孕甾酮上述基础上加入两片安慰剂，治疗3个月进行子宫内膜活检，结果显示：孕酮加二甲双胍治疗EH，疗效优于单纯孕酮。2019年Mitsuhashi等[21]的研究报告了77%的EH患者经醋酸甲羟孕酮加二甲双胍治疗18个月后，获得了完全缓解，与仅使用醋酸甲羟孕酮治疗的EH患者比较，降低了复发率。也有学者认为[22]，就目前二甲双胍治疗EH的各项研究中，证据尚不足以支持或反对二甲双胍单独或与标准疗法联合使用来治疗EH，因此还需研究二甲双胍治疗EH有效性和安全性。

2.4 选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators，SERM)

SERM是一种合成的非甾体药物，针对不同的靶组织具有可变的雌激素受体拮抗剂或激动剂活性[23]，理想的SERM在骨、心血管、中枢神经系统发挥雌激素样作用，在乳腺及子宫则发挥抗雌激素样作用。随着医疗水平的提升，SERM目前已发展到了第三代，可用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松，并且对子宫内膜没有刺激作用，有望成为一种辅助治疗EH的药物。巴多昔芬是一种吲哚类SERM，可竞争性抑制雌激素与雌激素受体结合[24]。Sebastian等[25]汇总了五项随机、安慰剂对照试验的数据，评估巴多昔芬联合结合雌激素，即组织选择性雌激素复合物 (TSEC)治疗的安全性，结果显示，结合雌激素/巴多昔芬可为更年期女性提供子宫内膜保护，且不会增加乳房疼痛、阴道出血和卵巢囊肿，提示巴多昔芬或可应用于EH的治疗。

2.5 选择性孕酮受体调节剂 (Selective Progesterone Receptor Modulators，SPRM)

SPRM是一类可以竞争性调节孕酮受体活性的化合物，它们与孕酮受体相互作用，产生部分激动或拮抗的反应，从而调节雌激素依赖性组织中的雌激素作用。目前已或FDA批准临床上使用的SPRM有米非司酮(Mifepristone)和醋酸乌利司他。SPRM在妇科疾病治疗和激素替代治疗中开辟了新的应用领域，已应用于避孕、治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、大量或不规则月经出血。SPRM的调节作用取决于物种、组织、化合物类型、剂量和治疗持续时间[26]。研究表明米非司酮对子宫内膜的作用随着机体激素水平以及用药剂量的不同而有所不同[27]。在绝经前，低剂量米非司酮表现出抗子宫内膜增殖的作用，而大剂量米非司酮则导致不同程度的EH。任巧玲[28]采用不同剂量的米非司酮对94例EH患者进行了分组治疗，25mg/天对照组和10mg观察组，两组总有效率无差异(P>0.05)，但观察组子宫内膜厚度数据较对照组优(P<0.05)。说明了增加米非司酮的用量，并不会提高治疗效果，也不利于子宫内膜的恢复。米非司酮为一种孕激素受体拮抗剂，是19-去甲基皋丸酮一种衍生物，可以在体中和孕激素受体进行相互结合，对孕激素自身的活性进行拮抗性控制；同时，该药物对孕激素自身的活性进行拮抗性控制同时，还可以对雌激素诱导予以抵抗，从而避免EH，加强子宫内膜腺体以及雄激素受体表达，进而对雄激素分泌起到促进作用，有助于雄激素活性的提升。米非司酮还能够在下丘脑、垂体以及卵巢轴进行作用，对卵泡刺激素以及黄体生成素自身的分泌予以控制。米非司酮和醋酸乌利司他在体外均对肌瘤细胞发挥抗增殖和促凋亡作用，这可能解释了肌瘤体积减少的机制，但关于完整子宫内膜内SPRM作用机制的研究相对有限，所以SPRM应用于子宫内膜增生的治疗还需进一步的研究。

2.6 中草药

中草药作为中华文明的瑰宝，蕴含着华夏子孙几千年的健康实践经验。EH属于中医月经病的范畴，常见的是“月经量多”、“经期延长”、“经期间出血”、“崩漏”、“经断复来”等，其中以“崩漏”最为常见[29]。“崩漏”出血期分为脾虚、肾虚、血热、血瘀四型，脾虚者治宜补气摄血，固冲止崩，方用固本治崩汤；肾虚-肾气虚者治宜补肾益气，固冲止血，方用固阴煎；肾虚-肾阴虚者治宜滋补肾阴，固冲止血，方用左归丸合二至丸；肾虚-肾阳虚者治宜温肾助阳，固冲止血，方用右归丸去肉桂；血热-虚热证治宜滋阴清热，固冲止血，方用保阴煎；血热-实热证治宜清热固经汤; 血瘀证治宜活血化瘀，固冲止血，方用逐瘀止崩汤[30]。张利等[31]将80例子宫内膜简单型增生过长崩漏患者随机分为两组，中药组采用消膜止血调整周期法治疗，出血期给予化淤消膜方，血止后给予调周方；西药组给予安宫黄体酮后半周期治疗。治疗3个月后，中药组临床有效率95.0%，西药组临床有效率92.5%，作用相当。6个月随访后，中药组月经正常例数明显高于西药组(P<0.05)。因此认为，消膜止血调整周期法治疗子宫内膜简单型增生过长崩漏疗效肯定，有利于远期的治疗。亦有文献报道中药治疗EH可改善患者焦虑、抑郁等负性情绪，利于疾病转归[32]。最新研究发现，桂枝茯苓胶囊(GFC)可能通过抑制p62-Keap1-NRF2通路触发铁死亡来减轻雌激素诱导的小鼠EH，此项研究结果表明，GFC 可能成为治疗EH有前途的中药[33]。临床上还可行中西医结合治疗，在充分发挥中医药作用的同时，探索出更加完善的治疗方案。

3 小结和展望

EH是妇科常见病，且有进展为子宫内膜癌的潜在风险，因此需要进行长期管理。目前，孕激素治疗是不伴非典型EH的主要治疗选择，但由于药物副反应及患者自身身体条件等多种原因，尚无统一的治疗方案。随着EH发病机制研究的进展和突破，许多新的治疗策略和治疗药物可能会为EH治疗带来新的途径和方法，这些方法和方案的有效性、安全性，也需要设计更多、更大规模、更可靠的实验研究来证明其功效，以期真正实现EH规范的长期管理，从而改善患者异常子宫出血症状，预防子宫内膜癌的发生。

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