地塞米松磷酸钠注射液有关物质的检验分析

刘秀清

（黑龙江省药品审核查验中心，黑龙江 哈尔滨 150090）

临床上，地塞米松磷酸钠注射液应用甚广，对患者自身免疫炎症治疗效果优良。本研究主要论地塞米松磷酸钠注射液对应物质展开检验。

1 试药与仪器

甲醇、乙酸、纯化水、乙酸铵、氢氧化钠，地塞米松对照物与地塞米松磷酸钠。仪器：高效液相色谱仪，紫外分光光度计。

2 实验条件

2.1 液相色谱：液相色谱柱Agilent-C18，测定波长254nm，柱温 40℃，进样量 20uL，流速 1.0mL·min-1。流动相A、流动相B 时甲醇-水-乙酸缓冲液、甲醇-乙酸盐缓冲液、甲醇-乙酸盐缓冲液，占比35∶35∶30，70∶30。

2.2 质谱：离子源质谱ESI，QTOF，模式为正离子，采集数据，扫描范围100～1000m/z，离子源前进样分流比3∶1，电压、破裂电压3.5kV、120V，喷雾电45psig，能量15eV，干燥温度350℃，脱溶剂气体流速 0.01L·0.01L·min-1。

3 相关物质检验

3.1 色谱条件：依据液相色谱条件分析，流动相中乙酸盐缓冲液浓度降低为10mmol/L，改善抑制效应，杂质峰与主峰于增强降解实验中有效分离，表示色谱标准适合物质验定方面的要求。

3.2 测定相关物质：运用合适地塞米松磷酸钠原料药物注射液中加入流动相制的溶液，含地塞米松磷酸钠0.5mg/mL，用2.1 项液相色谱条件检验地塞米松磷酸钠材料用药相关物质，原料药测定中没有任何杂质，杂质峰在主峰前产生，时间保留0.25，可判为杂质，杂质为地塞米松磷酸钠注射液新增的物质。

3.3 增强破坏试验、杂质来源：地塞米松磷酸钠化学性质不稳定，厂家也不同，注射液处方添加的辅料也不同，亚硫酸盐类抗氧剂最为多用。由于地塞米松磷酸钠缺乏良好的热稳定性能，灭菌工艺各不相同，无形中会影响对应物质。运用大型破坏研究，将上述两种药物联合应用二者互相产生的作用进行分析。二者在混合之下，配制样品溶液，增强破坏试验。在相同条件模式下，为没有加入抗氧剂的用药溶液加以处理，数据是仅热破坏样品溶液的位置杂质峰，时间保留0.25。

4 结果

4.1 甲醇为溶剂系统适用性试验数据：溶剂是流动相，两组分理论板数、拖尾因子、分离度是甲醇溶剂较高，详见表1。

表1 甲醇为溶剂系统适用性试验数据

4.2 流动相为溶剂系统适用性试验数据：溶剂是流动相，两组分理论板数、拖尾因子、分离度是甲醇溶剂较高，详见表2。

表2 流动相为溶剂系统适用性试验数据

4.3 杂质I 和地塞米松磷酸钠相对保留时间：这说明保留时间无法准确对杂质定位，接近标准规定的相对保留时间0.24，最大杂质为杂质I 计算，详见表3。

表3 杂质I 和地塞米松磷酸钠相对保留时间

4.4 样品测定数据：C 杂质和I 含量显著超过规定限度，与规定不符，详见表4。

表4 样品测定数据

5 讨论

地塞米松磷酸钠注射液、烟酰胺维持稳定期间，pH 分值范围是7～8.5、5.4～7.4，且烟酰胺不仅稳定，且具有良好功效，还需在稳定pH 范围期间有效发挥作用。通常来说，烟酰胺pH 没有处在规定范围内，无法实现降解反应，降解物无形中会对制剂质量造成影响。地塞米松磷酸钠注射液隶属单方制剂，这表示制剂中不掺杂化学药剂，相反，若辅助其他化学原料，可称为复方制剂，药物不良反应差异较大[1]。烟酰胺是一类化学原料，和抗氧剂性质相同，应用期间，容易产生诸多不良反应，但其所抽的说明书和标签，不会产生烟酰胺。经上述研究得出：地塞米松磷酸钠注射液加入烟酰胺明显和不加入的治疗存在较大差异[2]。所以，为保障实际用药的合理与科学，详细说明试剂成分并进行标注十分必要。地塞米松磷酸钠注射剂中添加辅料项目众多，主要作用是增强制剂稳定、有效、安全性。需注意的是：辅料能够满足注射剂质量有关的要求，浓度既不会引发毒性，更不会对用药疗效造成影响。本研究中，加入两种用药并加热会出现杂质，经验证其主要成分会和抗氧剂发生反应产生杂质，成分含量会受到影响，无形中会感染药物有效性。所以，经优化处方工艺，保证注射液质量，强化主成分和辅料相容性测定，能够一定程度确保磷酸钠注射液产品质量[3]。另外，研究建议：①强化药物的紫外光谱识别吸收峰；②生产药品时没有得到批准加入物质完成测定；③用药说明书标签仔细完成标注，保障生产信息完整与真实性；④辅料峰的完善对应标准，避免其与另外杂质混淆，致使检验数据产生差距；⑤杂质在定性时，按现有标准测定会对数据准确性造成影响，需逐步对检验标准进行完善。此药具有良好的抗炎作用：本药一定能够减轻组织炎症反应，有效减轻炎症。还能够对炎症细胞进行抑制，包括巨噬细胞、白细胞炎症位置集聚，对吞噬作用进行抑制，促进介物的合成与释放[4]。免疫抑制性：含有细胞介导免疫反应，延迟过敏反应，能够减少单核细胞和T 淋巴细胞，细胞表面受体免疫球蛋白结合力低下，会对白介质的释放和合成造成影响，抑制白介质的释放与合成，有效降低T 淋巴细胞相淋巴母细胞方面演化，将原发免疫反应减轻，用药还可经免疫复合物经基底膜，将补体成分充分减少。肌肉注射药物其在1h 内能够达到血液药峰浓度，两种药物相联合明显要比原来的皮质激素类用药降低。

对于这些问题，提出以下建议：①检验地塞米松磷酸钠注射液，国家药典委员必须强化地塞米松磷酸钠紫外线光谱特征进行鉴别；②药品生产期间没有经批准与允许非法强化监测，确保用药质量；③强化化妆品与药品以及保健品等没有经允许的添加物管控，为对应检验标准进行制定；④强化药品说明书标签管理，提高其真实、有效性，详细标注产生的不良反应，提高临床用药安全性，使其更为合理与科学；⑤掌握辅料峰对比标准，以免其和其与杂质间互相混淆，严重影响最终的检查数据[5]；⑥定性杂质期，标准按现成的地塞米松磷酸钠峰预留足够时间，会还是测定数据不准确。因此，有必要对检验标准逐步进行完善与规范，将检验的准确性与稳定性提升，有效对用药质量进行管控；⑦我国药典中的对对应药物的掌握与了解，实验期间，药物峰与供试品溶液色谱图所对应的时间控制在12s，可忽略辅料，将其归类为杂质峰。后期药品试验期间，必须按对应标准顺序执行，明确规定同种药物检验方式，避免不同厂家供试品运用对应方式检验数据差异显著，或是厂家供应的试品运用不同方式检验数据差距较大，或是从不同厂家提供检验数据差异较大，实际用药合理与安全性较高。

综上所述，经对工艺的改善，运用统一准则进行控制，遵循合理的用药理念，这样能够保障地塞米松磷酸钠注射液用药比较合理，提高安全性，检验比较准确。