大输液软袋用高分子材料的研究进展

张永涛

（中国石油化工股份有限公司化工事业部，北京市 100728）

输液制品是国内医用产品中用量较大的品种之一，注射剂包含葡萄糖注射液、氯化钠注射液等，这些大容量注射剂简称大输液或普液［1］，一般规格容量为50，100，150，200，250，500 mL等。目前，大输液包装主要包括玻璃瓶、塑料瓶、聚氯乙烯（PVC）软袋和非PVC软袋。近年来，随着人们用药安全意识的增强，国家药审中心对大输液包装材料的安全性也提出了更高的要求。我国大输液包装用量统计中，玻璃瓶占比呈逐年下滑趋势，塑料瓶和软袋用量持续上升［2］。而PVC软袋有严重的生物安全、加工和环境问题，其生产中加入的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP）严重危害人体健康［3］，对生殖系统、血液系统、神经系统、肾、胆系统的危害极大，所以非PVC软袋的需求和研发迫在眉睫。本文主要综述了国内大输液软袋用高分子材料的研究进展。

1 国内外研究进展

国外发达国家的大输液软袋基本为非PVC软袋，通过对聚丙烯（PP）的改性，在药用液体包装袋的开发方面取得了较大进展。美国Buxter公司采用PP制备大输液软袋［4］，制品具有优异的软度和柔性、良好的低温韧性和高于121℃的熔点，同时由于其密度较PVC低约30%，从而使单位成本与PVC相近。美国阿莫科公司和斯坦福大学联合研发出具有类似PVC性能的PP弹性体。同时，为替代PVC，可利用共挤工艺解决PP表面雾度大的缺点，通过配方设计改善PP的热封性能，其灭菌消毒条件也可以通过设备改进来解决。

近10 a来，我国大输液产品每年的增长速率超过5%。吉林省塑料研究院创建了国内第一条非PVC软袋包装膜生产线。安徽省宁国双津（集团）实业有限公司引进加拿大某公司生产的五层共挤吹膜机，生产的非PVC多层共挤输液专用膜，厚度为190～210 μm，产品具有良好的耐温性。江苏中金玛泰医药包装有限公司生产的三层PP共挤输液膜为筒状多层结构，产品不溶性微粒及溶出物极少，泡沫试验完全合格。南京泰邦生物医用材料有限公司采用下吹法生产三层输液袋包装膜，三层均为改性PP，要求原料灰分含量控制在0.05%（w）以内。宁波华丰包装有限公司采用美国希悦尔公司的五层输液膜技术，在净化车间等级为10 000级以上的洁净空间里生产五层输液膜，生产的薄膜性能按YBB00112005—2015测试。上海双鸽实业有限公司生产的输液膜高透明，超柔软，药物相容性好，抗低温性强，水、气透过性低，环保性能高。中山长健医用包装材料有限公司采用下吹法生产三层PP输液膜，各层原料具有良好的相容性和卫生性能。

对非PVC软袋、PVC软袋、塑料瓶、玻璃瓶的优缺点［5］进行分析，从表1可以看出：非PVC软袋药物相容性好，为全密闭式输注系统，自行排导好，是目前国际上的发展趋势。国家不允许建立新的PVC软袋生产线，塑料瓶是玻璃瓶与非PVC软袋的过渡产品，玻璃瓶正逐步淘汰。

表1 非PVC软袋、 PVC软袋、塑料瓶、玻璃瓶的优缺点Tab.1 Advantages and disadvantages of non PVC soft bag，PVC soft bag，plastic bottle and glass bottle for infusion

2 大输液软袋市场需求

2012—2018年，国内大输液包装产量已超过130亿袋（瓶），其中，软袋产品占比持续增长，从21%增长到29%，约38亿袋；塑料瓶占比从45%降低到41%；玻璃瓶占比从26%降低到7%，塑料瓶和玻璃瓶销售量持续下降。四川科伦药业股份有限公司（简称科伦药业）、石家庄四药有限公司、双鹤药业股份有限公司、辰欣药业股份有限公司、齐都药业有限公司、都邦药业股份有限公司、山东华鲁制药有限公司、华仁药业股份有限公司等厂商占据近80%的市场份额，其中，科伦药业的市场份额为44%。

目前，我国软袋输液灌装生产线由20余条已增长到160多条，软袋灌装生产线仍有部分依赖进口非PVC薄膜（如美国希悦尔公司的牌号为M312，M712的医用膜，德国玻利西尼公司牌号为APP114的医用膜，德国率格沃公司的牌号为PP6080的医用膜及韩国利生公司的牌号为EM304的医用膜等）。国内市场上主流的大输液软袋多为三层共挤出薄膜结构，主要采用医用PP与医用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS）的共混物为原料，所制输液膜具有高透明、超柔软、药物相容性好、耐低温性能强等特点，符合药用和环保要求，是输液包装材料发展的方向［6］。石家庄四药有限公司、华仁药业股份有限公司、安徽双津集团、上海双鸽医疗器械有限公司、中山长健医药包装技术有限公司、山东威高集团、科伦药业等企业均已取得了国家药审中心的药包材注册证，缓解了输液膜市场供应情况；但国内企业缺乏原料性能和配方等方面的研究，加上国外企业技术封锁，产品质量与进口产品相比仍有一定差距。

若大输液软袋质量按20 g/袋计算，PP与SEBS质量比为7∶3，在未来十年内软袋包装达到40%，其中，国内大输液包装按130亿袋（瓶），则每年需要医用PP约72 kt，医用SEBS 31 kt，而目前国内软袋用PP和SEBS需求依赖进口。据了解，中国石油化工股份有限公司北京燕山分公司以及巴陵分公司已在进行原料技术攻关［7］，仍处于产品研制和医用认证阶段。因此，解决非PVC软袋用PP和SEBS国产化的问题，是当务之急。

3 大输液软袋对原料性能的要求

目前，国际上生产及使用的非PVC软袋包装膜为聚烯烃多层共挤膜［8］，主要为三层结构PP/SEBS-SEBS/PP-PP/SEBS和五层结构PP/SEBS-黏结层-聚酯-黏结层-PP/SEBS。三层结构的薄膜外层一般选用均聚PP［9］，芯层一般选用嵌段或无规共聚PP，内层一般选用三元或二元共聚PP；五层结构的薄膜内层所含PP通常也为三元或二元共聚PP，使用SEBS可提高输液膜的耐老化性能、耐温性能，且PP与SEBS的溶解度参数相近，与SEBS的相容性较好，是PP的理想改性树脂。

医用原料的开发和评价周期较长，要想得到下游用户的充分认可，在国内输液软包装市场上与进口原料的竞争中取得优势，原料还需要通过多个医用认证资格及标准要求（如美国药典USP 6级，欧洲药典EP6.0，美国FDA的药物管理档案，毒理学安全性评价，YBB00022002—2015［10］，ISO 10993-1：2018，YY/T 0242—2007［11］等）。另外，医药级PP还必须符合欧洲药典中关于添加剂含量及迁移实验的规定［12］。

目前，国内外市场仅有美国科腾高性能聚合物公司和日本可乐丽公司生产适用于输液管、血袋的SEBS；牌号主要有可乐丽公司的7311F，美国柯腾高性能聚合物公司的G1645，G1643［13］。软袋用PP的生产厂家主要有荷兰利安德巴塞尔公司（牌号为SM2094，HP570）、北欧化工公司（牌号为RD808CF，HD800CF）、日本三菱石化公司、韩国乐天公司等。

多层共挤膜原料需要符合严格的药用质量标准，按YY/T 0242—2007规定，大输液软袋专用PP的性能要求见表2。

此标准还规定了大输液软袋专用PP化学性能的测试项目（如酸碱度、重金属含量、镉含量、紫外吸光度等）和测试标准。大输液软袋专用PP的化学性能及耐辐射性能要求：酸碱度（与空白对照液之差）小于等于1.0，重金属含量小于等于1.0%（w），镉含量小于0.1%（w），紫外吸光度小于等于0.08。

表2 大输液软袋专用PP的力学性能Tab.2 Mechanical properties of PP for big infusion soft bag

按GB/T 16886.1—2011评价医用PP的生物学性能时，评价结果应该标明无毒性。在YBB00102005—2015［14］中，对PP/PP/PP三层共挤大输液软袋的物理和化学性能有详细的规定，见表3。

4 大输液软袋的加工工艺

大输液非PVC复合薄膜的加工方式分为共挤吹塑法和共挤流延法，是多层聚烯烃同时熔融共挤出，不仅提升了膜材的性能，也更加安全有效，满足药用和环保要求。美国希悦尔公司采用五层共挤上吹风冷工艺生产，膜结构为：改性乙烯-丙烯共聚物/聚乙烯（PE）/PE/乙烯甲基丙烯酸甲酯聚合物/多酯共聚物［15］，对共挤薄膜进行辐照加工，主要目的是使PE层交联，以达到更好的黏结效果。德国玻利西尼公司采用三层共挤下吹水冷工艺生产，膜结构为：PP＋SEBS/PP＋SEBS/PP＋SEBS。欧洲的医药包装多采用共挤流延法生产，具有很好的强度和透明度，已应用于德国布朗公司在瑞士、马来西亚及美国工厂，德国费森尢斯集团在德国、法国及北美工厂，意大利百特集团在美国、波多黎各及欧洲工厂等。

通过以上方式进行输液膜生产，再经过灌装工艺后制备大输液软袋。主要分为预热工位、成型工位、热合工位、封口工位等步骤。预热是在输液膜与口管成型前，对口管进行一次预加热，为了消除部分口管表面不平而影响最终热合效果产生漏袋的危险。预热温度的高低对后续的热合至关重要，一般选择预热温度为125～130 ℃，预热时间为2.2～2.5 s。成型工位即将输液膜压制成袋，压力在0.3～0.4 MPa，成型温度过高会发生膜黏在模具上，成型温度过低时则袋子边缘焊接不严，导致漏液［16］。灌装的最后一道工序是封口，通过调节加热板电压和加热时间，使封口达到比较理想的效果。灭菌是大输液软袋制备的最后工艺，是全部生产过程中最关键的工序，其灭菌均匀程度、完善与否直接关系到产品的安全性、有效性和稳定性［17］。根据调研了解，大输液软袋生产企业多采用水浴灭菌，2005年出版的《中国药典》中湿热灭菌法有关灭菌参数的规定为必须保证灭菌后的微生物存活概率不大于1×10-6。根据这一要求选择大输液软袋的灭菌参数为121 ℃，升温30 min左右、灭菌12 min、冷却25 min左右［18］。

表3 PP/PP/PP三层共挤输液软袋的物理和化学性能技术要求Tab.3 Technical requirements for physical and chemical properties of three-layer co-extrusion infusion soft bag

5 结语与展望

我国大输液袋灌装生产线由20余条已增长到160多条，国产非PVC医用输液膜已大批量生产，随着我国经济的高速发展，软袋逐步取代玻璃瓶装输液已成必然趋势，有着广阔的市场发展空间。目前，中国石油化工股份有限公司北京燕山分公司和巴陵分公司在医用PP和SEBS方面持续攻关，必将打破国外技术垄断，成功实现技术创新和突破，为解决我国大输液包装安全环保材料全面使用的供需矛盾，降低全民使用安全环保材料的医疗成本，无论在社会效益还是经济效益上，都将具有十分重要的意义。