多囊卵巢综合征患者血清脂肪因子Asprosin、apelin-13表达及与胰岛素抵抗关系

褚 冉 梁 毓

首都医科大学附属北京医院/北京妇幼保健院(100026)

多囊卵巢综合征(PCOS)患病率为5%～10%，以慢性无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗(IR)及继发高胰岛素血症为特征，是孕龄妇女常见内分泌代谢紊乱性疾病[1]。IR即胰岛素敏感性下降是多囊卵巢综合征的主要特点[2]。发病机制尚不明确，多数学者认为与脂质代谢异常、IR、遗传及环境等有关[3]。白脂素(Asprosin)是近年来新发现的一种新型脂肪因子，是FBN1基因第65和66位外显子编码成的原纤维蛋白前体C末端裂解分子片段[4]。通过肝脏细胞G蛋白-cAMP PKA信号通路，促进肝糖元分解与释放，引起血糖升高并与IR相关[5]。Apelin是血管紧张素受体样蛋白J受体的内源性配体，是一种新的脂肪因子[6]。Apelin依赖PI3K/AKT途径促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)向细胞膜转移，进而刺激葡萄糖吸收，在改善糖代谢、增敏胰岛素方面发挥重要作用[7]。目前关于PCOS患者IR与血清Asprosin、apelin-13的关系研究较少，因此本研究重点探讨PCOS患者血清Asprosin、apelin-13水平及其与IR的关系，为临床PCOS诊治提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

回顾性收集2020年1月-2021年6月首次来本院就诊的PCOS患者120例。纳入标准：①符合PCOS诊断标准[8]；②临床资料完整；③近1个月内未有外科手术史。排除标准：①其他导致月经周期不规则疾病；②原发性甲状腺功能减退症、库欣综合征等导致继发性肥胖及药物引起肥胖；③哺乳期或妊娠期；④严重肝肾功能不全。本研究通过医院伦理委员会审核批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 基础资料

研究对象均于清晨空腹测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，体内脂肪百分比(PBF)测定采用TBF-410体脂分析仪，测量并计算腰臀比(WHR)、体质指数(BMI)。

1.3 激素水平检测

纳入对象均于早卵泡期(月经第2、3天)或闭经期(经超声检测无优势卵泡)采集晨空腹静脉血，采用全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测睾酮(T)、性激素结合球蛋白(SHBG)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。计算游离睾酮指数(FTI)。

1.4 糖脂代谢指标检测

空腹静脉血，采用全自动生化分析仪(雅培C16000)测定空腹血糖(FPG)、游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇(TC)，糖化血红蛋白测定仪(HLC-723 G8)检测糖化血红蛋白(HbA1C)，全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗指数(IR)。

1.5 血清Asprosin、apelin-13检测

采用酶联免疫吸附试验测定血清Asprosin、apelin-13，试剂盒购自R&D公司。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

根据IR分组。两组年龄、BMI、WHR、DBP、SBP等比较无差异(P>0.05)，PBF水平IR组高于非IR组(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 激素水平及糖脂代谢指标比较

两组DHEA-S、P、TC、HDL-C及LDL-C水平无差异(P>0.05)；IR组LH/FSH、FTI、HbA1c、TG、HOMA-IR水平均高于非IR组，SHBG低于非IR抗组(P<0.05)。见表2。

表2 两组激素水平及糖脂代谢指标比较

2.3 血清Asprosin、apelin-13水平比较

IR组血清Asprosin(6.36±0.79 ng/ml)、apelin-13(3.20±1.02μg/L)水平均高于非IR组(3.26±0.58 ng/ml、1.35±0.43μg/L)(t=22.868、11.551，P=0.000)。

2.4 IR组血清Asprosin、apelin-13水平与临床指标的关系

IR组患者血清Asprosin水平与LH/FSH、FTI、HbA1c、TG、HOMA-IR均呈正相关，apelin-13水平与HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相关(均P<0.05) 。见表3。

表3 IR组血清Asprosin、apelin-13水平与临床指标关系

2.5 血清Asprosin、apelin-13预测患者发生IR价值

ROC结果显示，血清Asprosin、apelin-13及二者联合诊断患者发生IR均有价值。见表4。

表4 血清指标预测PCOS患者发生IR效能

3 讨论

PCOS病以闭经、多毛、肥胖及不孕为主要特征，可并发妇科肿瘤、心血管疾病等，临床多表现为高胰岛素血症，伴IR、肥胖，可引起IR并参与糖脂代谢[9]。PCOS患者存在IR，为PCOS治疗开辟了新路径[10]。相关研究认为，IR可能是影响病情的主要因素，表明PCOS患者常常伴有代谢异常，如肥胖、高胰岛素血症、糖、脂质代谢紊乱等[11]。

脂肪组织不仅是人体产热、保温的重要器官，还参与内分泌调节。脂肪细胞分泌多种脂肪因子，可抑制动脉硬化，调节糖脂代谢，影响IR。Asprosin是研究新生儿早衰症时发现的新型脂肪因子，是调节血糖稳态的蛋白质激素[12]。在机体正常状态下，Asprosin在人体血液中含量几乎没有，而在空腹状态下血液中含量呈升高趋势，同时也会促使肝糖原转化，与此同时机体胰岛素水平也呈现增高趋势；而进食后，机体血液Asprosin浓度逐渐恢复正常，因此认为Asprosin可能参与机体血糖及胰岛素的调节[13]。目前有动物研究提示Apelin能抑制胰岛素的释放，而血糖和胰岛素水平对Apelin表达也有调节作用[14]。有研究显示[15]，Asprosin不仅能调节垂体性腺激素分泌途径，同时对雄激素和雌激素分泌也有一定影响。本研究显示，IR组血清Asprosin均高于非IR组，提示Asprosin可能与PCOS患者发生IR密切相关；分析IR组患者血清Asprosin水平与性激素、糖脂代谢等指标相关性显示，Asprosin水平与LH/FSH、FTI、HbA1c、TG、HOMA-IR均呈正相关，此结果与上述研究结果基本一致，Asprosin水平不仅参与血糖和胰岛素调节作用，同时与血脂及性激素水平也有一定关系，推测可能是由于Asprosin水平在糖脂代谢及胰岛素调节中扮演重要角色，而PCOS也存在糖脂代谢紊乱现象，可能通过血糖、胰岛素等影响PCOS的发生发展，也可能是由于PCOS患者存在胰岛素抵抗，进而导致Asprosin水平升高，但具体作用机制目前尚不明确，但可以肯定的是Asprosin在PCOS胰岛素抵抗中发挥重要作用。

Apelin广泛分布在机体各组织中，具有降低血压、增强心肌收缩力、保护心肌缺血及再灌注损伤等多种生物学效应[16]。apelin-13是apelin的一个亚型，有研究发现[17]，apelin-13是存在于人体血液中最主要的apelin亚型，其不仅能拮抗血管紧张素达到收缩血管、降低血压的作用；动物实验研究显示[18]，apelin-13能通过激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信号通路调剂调节大鼠主动脉血管平滑肌细胞；还有研究发现[19]，糖尿病小鼠中葡萄糖利用率可通过apelin肠神经系统/收缩活性的降低而改善，因此其认为apelin-13不仅能调节血糖，控制糖稳态，而且对增加葡萄糖利用率而改善胰岛素敏感性，从而达到治疗糖尿病也具有显著的作用。杜静[20]等在进行Apelin水平与BMI及HOMA-IR相关性研究中发现，PCOS患者血清Apelin水平升高，且BMI和HOMA-IR是影响Apelin水平的独立危险因素。本研究结果显示，IR组血清apelin-13水平高于非IR组，血清Apelin-13水平与HbA1c、TG、HOMA-IR均有显著相关性，说明血清Apelin-13水平与血糖、胰岛素抵抗密切相关，推测血清Apelin-13水平可能参与了PCOS患者胰岛素抵抗的发生发展。此外，本研究ROC曲线分析发现，二者及联合检测的AUC分别为0.761、0.727、0.771，联合检测提高了诊断的特异性。

综上所述，PCOS患者血清Asprosin、apelin-13水平升高与IR密切相关，对患者预测IR有一定价值。由于本研究仅为单中心、小样本研究，关于PCOS患者IR与脂肪因子的内在作用机制还有待深入分析。