浙江地区梅毒感染孕产妇治疗现状及不良妊娠结局因素分析

陈冠锋 郭庆云 邵 森 白春峰 马 兰 朱 洲 李俊恒

1.浙江省杭州市西溪医院(310024)；2.浙江大学医学院附属第四医院

孕产妇梅毒感染不仅影响其自身健康，还可通过胎盘将梅毒螺旋体传染给胎儿，导致流产、早产、新生儿先天梅毒、死胎等不良妊娠结局。相关数据显示[1]，我国孕妇梅毒血清阳性率为0.23%，且呈逐年升高趋势。早期梅毒筛查及全程规范化治疗具有改善妊娠结局的作用，研究表明[2]，妊娠分娩前30天完成规范治疗可预防胎儿先天梅毒感染。我国自2011年开始开展预防艾滋病、梅毒、乙型病毒性肝炎的母婴传播控制，并逐步落实各项干预措施，加强孕产妇免费梅毒筛查工作，已在降低先天梅毒发生率方面取得明显成效。但报道显示[3]，梅毒感染孕产妇接受规范治疗的占比偏低，不良妊娠结局发生率在9.98%～58.46%，孕期是否接受规范治疗是影响不良妊娠结局的高危因素。本研究对梅毒感染孕产妇治疗现状及其对妊娠的影响因素进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2015年5月-2018年12月浙江省妊娠梅毒监测系统中登记的梅毒感染孕产妇406例为研究对象进行前瞻性研究，病例经浙江省杭州市各级医疗机构确诊并报告，登记于浙江省妊娠梅毒监测系统。均于妊娠期间检测，梅毒螺旋体血清学、非螺旋体抗原即快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)与梅毒螺旋体颗粒凝集试验(TPPA)均呈阳性，既往无不良妊娠结局史，均为单胎妊娠，分娩孕周≥28周，排除归属地为非浙江省、资料不全者。本研究经过本院伦理委员会审批，调查经孕产妇知情同意。

1.2 治疗方法

治疗方法：参照有关方案[4]对患者实施治疗：①苄星青霉素方案，240万U，于两侧臀部肌内注射，1次/周，3周为1个疗程;②普鲁卡因青霉素方案，80万U，每天1次肌内注射，15d为1个疗程；③头孢曲松方案，1g，每天1次肌内注射，10d为1个疗程。3种方案均连续治疗2个疗程，且疗程间隔超过2周，第2个疗程于孕晚期(分娩前1周)完成。

1.3 调查方法

统计梅毒感染孕产妇接受治疗情况，接受治疗分为未规范化治疗与规范化治疗。采集梅毒感染孕产妇人口学信息，包括年龄、户籍、文化、职业、孕产史、本次梅毒感染情况(确诊孕周、治疗情况)、分娩结局等，统计新生儿出生健康状况。规范化治疗：①足量青霉素治疗；②孕期接受2个疗程治疗且疗程间隔>2周；③第2个疗程于孕晚期完成。不良妊娠结局：死胎、早产或低体重、出生缺陷、出生7d内死亡、新生儿窒息、先天性梅毒感染等。RPR：滴度≤1:2为阴性，≤1:4-1:8为弱阳性，≥1:16为强阳性。

1.4 质量控制

调查人员均经过统一培训，采用Epi Data3.1进行数据录入与逻辑审核，数据均经双人核对，确保数据的准确性与完整性。

1.5 统计学处理

使用SPSS22.0处理数据。计数资料以(%)描述，单因素分析采用或Fisher确切概率法检验。采用logistic回归模型对影响不良妊娠结局的危险因素进行分析。双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 梅毒感染孕产妇治疗情况

随访至妊娠分娩结局319例，随访率78.6%。年龄(27.7±2.4)岁(20～37岁)。319例中194例接受梅毒治疗，治疗率为60.8%，接受2个疗程全程治疗112例(35.1%)，未接受治疗125例(39.2%)。专科及以上文化程度、在职以及为初产妇接受治疗的占比高于小学及以下、经产妇、无业/待业者，梅毒确诊时间为孕晚期时接受治疗占比低于孕早期与孕中期者(均P<0.05)。见表1。

2.2 不良妊娠结局分析

319例中出现不良妊娠结局38例(11.9%)。其中流产8例，早产/低体重儿23例，死胎/死产3例，新生儿7d内死亡3例、新生儿先天梅毒1例。

表1 梅毒感染孕产妇治疗情况分析[例(%)]

2.3 影响梅毒感染孕产妇不良妊娠结局单因素分析

以妊娠结局分为良好妊娠组与不良妊娠组，不良妊娠组梅毒确诊时间为孕晚期、确诊时梅毒分期为晚期、未接受治疗及初检RPR滴度≥1:16构成比高于良好妊娠组(P<0.05)，两组年龄、户籍、文化程度、职业、经产妇占比等无差异(P>0.05)。见表2。

表2 影响梅毒感染孕产妇不良妊娠结局的单因素分析

变 量 例数不良妊娠组(n=38)良好妊娠组(n=281)χ2P确诊时梅毒分期23.112<0.001 早期25819(50.0)239(85.1) 中期3911(29.0)28(10.0) 晚期228(21.1)14(5.0)治疗情况 41.273<0.001 未接受治疗12533(86.8)92(32.7) 非规范治疗823(7.9)79(28.1) 规范化治疗1122(5.3)110(39.2)初检RPR滴度23.973<0.001 阴性19312(31.6)181(64.4) 1:4^1:8658(21.1)57(20.3) ≥1:166118(47.4)43(15.3)

2.4 影响梅毒感染孕产妇不良妊娠结局的logistic回归分析

将单因素分析有意义的变量梅毒确诊时间(孕早期=0，孕中期=1，孕晚期=2)、确诊时梅毒分期(早期=0，中期=1，晚期=2)、治疗情况(未接受治疗=0，非规范治疗=1，规范化治疗=2)、初检RPR滴度(阴性=0，1:4-1:8=1，≥1:16=2)作为自变量，以不良妊娠结局作为因变量，纳入logistic回归模型中。结果显示，初检RPR滴度≥1:16、确诊时梅毒分期为晚期、梅毒确诊时间为孕晚期等是影响梅毒感染孕产妇的独立危险因素(P<0.05)，规范化治疗为保护性因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响梅毒感染孕产妇不良妊娠结局的logistic回归分析

3 讨论

相关数据显示[5]，母婴梅毒感染传播高达80%，一般发生于孕16～28周。妊娠梅毒未治疗或非规范治疗会使不良妊娠结局风险升高，因此应加强梅毒感染孕产妇的早期检测与规范治疗。本研究梅毒感染孕产妇妊娠期有60.8%接受治疗，比例偏低，与上海市2013-2015年梅毒感染孕妇接受治疗的比例(59.7%)接近[6]，低于2014-2018年广西壮族自治区梅毒感染孕产妇治疗比例(83.3%)[7]。本研究梅毒感染孕产妇人口学特征分析表明，文化程度高、在职孕产妇接受治疗比例相对较高，原因可能为文化程度低、无业/待业孕妇对有关生殖健康、孕期保健知识知晓率较低，医保覆盖率不足有关。经产妇、梅毒确诊时间为孕晚期者接受治疗比例偏低，原因可能在于国家“单独二胎”政策实施后经产妇比例猛然增高，但接受正规孕产保健知识宣教的比例相对降低有关[8]。

青霉素为治疗梅毒的有效药物，苄星青霉素被认为是治疗梅毒的一线药物，目前尚无梅毒感染孕产妇对青霉素耐药的病例报告。针对青霉素过敏的梅毒感染孕产妇可考虑使用头孢曲松作为替代方案，临床研究显示[9]，头孢曲松与青霉素类药物类似，治疗妊娠期梅毒感染可减少不良妊娠结局。Rac等指出[10]，苄星青霉素为妊娠期梅毒感染的推荐药物，对青霉素过敏孕产妇应先行脱敏，而后选择适合其梅毒阶段的青霉素治疗。因此规范化药物治疗是梅毒感染孕产妇妊娠结局的影响因素。本研究对梅毒感染孕妇妊娠结局跟踪随访，不良妊娠结局发生率为11.9%，与既往报道接近[11]。接受2个疗程规范化治疗的孕产妇不良妊娠结局发生率最低，未接受治疗是影响不良妊娠结局的独立危险因素。有研究指出[12]，妊娠期梅毒感染应尽早进行规范化治疗，以降低不良妊娠发生率。

妊娠梅毒确诊时间对妊娠结局有重要影响，确诊时间越晚不良妊娠风险越高。本研究结果显示，确诊时为孕晚期是不良妊娠结局的独立危险因素，与临床研究具有一致性[13]。原因可能是妊娠16周前，胎盘滋养细胞对梅毒螺旋体具有屏障与隔离作用，使病毒不易通过胎盘传染给胎儿；而苄星青霉素可在孕24～28周发挥显著的抗病毒效果。因此早期发现并进行规范治疗能够降低感染者新生儿先天梅毒感染。诸多研究表明[14-16]，梅毒感染孕产妇妊娠结局与初检RPR滴度有关， RPR滴度越高围产儿预后越差。本研究显示初检RPR滴度≥1:16是影响不良妊娠结局的独立危险因素。对于妊娠早期发现梅毒感染的孕产妇进行青梅素治疗，孕期滴度转阴或下降的可能性更大，不良妊娠发生的风险更低。提示应关注孕产妇治疗后的滴度变化，尤其是高滴度孕产妇，尽可能在分娩前将RPR滴度降至较低水平或转阴。本研究结果也显示梅毒分期是影响妊娠结局的重要因素，早期梅毒可通过治疗得到有效控制。因此应对孕妇加强围产期保健知识宣教，加强梅毒筛查，督促患者遵医嘱接受规范化治疗。

综上所述，浙江地区梅毒感染孕产妇治疗的依从性受自身文化程度、职业、孕产史等因素影响；不良妊娠结局发生率较高，梅毒确诊时间、梅毒分期、接受治疗情况及初检RPR滴度与不良妊娠结局具有一定相关性。但本研究存在一定不足之处，样本量均来自一个地区，可能具有一定选择偏倚。由于调查对象非本地户口占有一定比例，失访率相对较高。新生儿先天梅毒的诊断需要对其随访18个月，但本研究仅对新生儿刚出生时梅毒感染情况进行检测，未随访其长期结局。因此后期将继续随访，观察妊娠期抗梅毒治疗对新生儿长期健康状况的影响。