抗苗勒管激素的临床应用进展

吴 洁

南京医科大学第一附属医院妇产科（210029）

抗苗勒管激素的临床应用进展

吴 洁

南京医科大学第一附属医院妇产科（210029）

编者按：抗苗勒管激素（AMH）主要由卵巢的窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞合成并分泌，是评估女性生殖功能的重要指标之一，现被认为是评价25岁以上女性卵巢储备的理想标志物，因而可预测女性的绝经年龄。另有研究显示，AMH可作为多囊卵巢综合征的潜在诊断指标；AMH在辅助生殖领域可预测卵巢的反应性及评估辅助生育技术的临床妊娠结局。随着我国全面两孩政策的实施，针对AMH的研究和应用已成为当今科研和临床的热点。为使读者对AMH在妇科生殖内分泌领域的临床应用有更深入更全面的了解，特邀本刊编委南京医科大学第一附属医院妇产科吴洁教授撰写本文。

抗苗勒管激素（AMH）是转化生长因子β超家族的成员之一，1947年首次被报道，AMH由两个相同的70kb亚基，通过二硫键连接组成的二聚糖蛋白。人类AMH基因位于第19号染色体上，通过跨膜的丝氨酸／苏氨酸激酶Ⅱ型受体（AMHRⅡ）发挥生物学作用。AMH水平与卵泡发育的程度相关，其在始基卵泡上无表达，在74%初级卵泡的颗粒细胞上弱表达，在次级卵泡、窦前卵泡和＜4mm的小窦卵泡中强表达，在较大的窦卵泡（4～8mm）中表达逐渐消失，在＞8mm的卵泡中几乎无表达［1］。由于AMH作为卵巢评价指标更能准确地反映育龄女性的内分泌状态，已成为目前评估卵巢储备功能的敏感指标［2］。随着对AMH相关分子生物学机制研究的进展，AMH被逐步应用于多囊卵巢综合征（PCOS）、早发性卵巢功能不全（POI）的诊断，辅助生殖技术（ART）中预测卵巢的反应性及临床结局等方面，成为妇科生殖内分泌领域研究的热点。

1 AMH与卵巢储备功能

卵巢储备指卵巢内的卵泡发育成为可受精卵母细胞的潜能，受卵巢内存留的卵泡数量和质量影响，可预测女性成功妊娠的概率，是决定女性育龄期长短的关键因素。目前临床上评估卵巢储备功能的常用指标有年龄、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、抑制素（Inhibin）、窦卵泡数（AFC）及卵巢体积等，但在同龄女性中卵巢储备的差异也很大，并且这些检测指标都受下丘脑－垂体－卵巢（HPO）轴反馈调控，月经周期特定时间检测，具有一定局限性。AMH在整个月经周期水平相对稳定，不受HPO的影响，且其水平的变化比FSH水平的变化出现更早，可以更及时准确地反映卵巢储备功能的变化。

幼年期后女性血清AMH水平逐渐升高，青春期至25周岁会进入平台期，25周岁后血清AMH水平与年龄呈负相关，据此认为血清AMH水平只可作为评价≥25岁女性卵巢储备的指标［3］。Tremellen等［4］研究了238例18～46岁卵巢储备正常妇女的AMH水平（FSH＜10U／L），认为1．15 ng／ml（1ng／ml＝7．14pmol／L）可以作为 AMH 预测卵巢储备功能降低的阈值，且其有良好的敏感性（80%）和特异性（85%）。

近年来较多研究提出AMH可用于预测女性的绝经年龄。绝经意味着妇女卵巢功能衰竭后生殖能力终止，研究发现女性自然绝经年龄平均约为50岁［5］。预测女性绝经年龄具有重要的临床意义，如ART决策、避孕指导、月经过多及相关绝经症状的处理。随着年龄的增长，卵泡池内的剩余卵泡减少，AMH水平快速下降，39岁后AMH＜1．1ng／ml，在围绝经期及绝经后，颗粒细胞将不会再分泌AMH，在血清中几乎检测不到［3］。一项对401名年龄为（41．47±3．52）岁，血 AMH 中位水平为0．68 ng／ml的育龄晚期女性的研究发现，血AMH＜0．20ng／ml时，45～48岁组、35～39岁组距离绝经的中位时间分别为5．99年和9．94年；而血AMH＞1．50ng／ml时，45～48岁组、35～39岁组距离绝经的中位时间则分别为6．23年和13．01年，因此年龄越大AMH对绝经年龄的预测价值也越大［6］。不同年龄段女性应采用不同AMH界值预测绝经年龄。AMH水平比目前使用的母亲绝经年龄预测子代绝经年龄的预测效果更佳［7］。

Tehrani等［8］对1015名育龄妇女10年随访的研究也得出类似结论，并推算出利用AMH预测绝经年龄的相关公式。近期研究发现与FSH及AFC相比，AMH与绝经年龄更相关，无论年龄大小，AMH水平＞2．0ng／ml的女性无一例5年内绝经，而未检测到AMH水平的45～49岁女性中约60%5年内绝经［9］。但这些研究均有局限性，仍需在不同人群扩大样本进行研究，同时应考虑其他影响绝经的因素，如母亲绝经年龄、遗传背景、种族、体质量指数（BMI）、吸烟、放化疗及卵巢手术等。

2 AMH在妇科内分泌疾病诊断中的应用

2．1 PCOS

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其发病率达5%～10%。主要表现为稀发排卵或不排卵、闭经、不孕，卵巢多囊样改变、高雄激素和高胰岛素血症。AMH水平与PCOS患者的过多小卵泡密切相关，当血AMH水平20．0pmol／L时，诊断卵巢多囊样改变及窦卵泡数的敏感度分别为 79．6% 及 91．6%，特 异 度 分 别 72．5% 及69．8%［10］。此外，PCOS患者的 AMH 水平与高雄激素血症和稀发排卵／不排卵的严重程度相关。目前，因为PCOS临床特征高度异质性，AMH与PCOS各种代谢指标之间的相关性尚无定论［11］。

由于PCOS患者血清AMH的浓度比正常女性高出2～3倍［12］，并且与2003年PCOS鹿特丹诊断标准的3项指标均存在明显相关性，因此，Dewailly等［13］认为AMH可取代鹿特丹诊断标准的3条件中的任一项作为PCOS的诊断指标。有研究发现［14］，AMH取代卵巢多囊样改变指标后诊断效力并无明显改变，而当AMH取代无／稀发排卵或高雄激素指标后与卵巢多囊样改变指标联合后诊断效力则明显增加；Lauritsen等［10］研究发现AMH取代卵巢多囊样改变与无／稀发排卵或高雄激素指标后联合能增加PCOS诊断率，曲线下面积（AUC）高达0．994。2013年的一篇系统性综述评估了血清AMH检测在符合鹿特丹标准的PCOS诊断中的应用价值，最佳诊断阈值为4．7ng／ml，敏感度及特异度分别是82．8%和79．4%，AUC 为0．87［15］。无论AMH单独诊断还是联合诊断PCOS，目前尚无统一的PCOS诊断阈值结论，亟需更具代表性的前瞻性大样本量的多中心临床研究制定不同PCOS表型的AMH水平。

2．2 POI

卵巢早衰（POF）是指女性40岁前出现闭经，伴有FSH水平升高（FSH＞40U／L）、雌激素水平降低等内分泌异常及绝经症状，常指卵巢功能的过早、完全衰竭。随着病因研究的深入和临床病例的积累，人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展（包括隐匿期、生化异常期和临床异常期“三阶段”）的疾病。POF概念存在局限性，无法体现疾病的进展性和多样性，仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段。2016年，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）及中华医学会妇产科分会绝经学组均发表了最新的“POI诊治指南（共识）”，提出POI的FSH 诊断阈值（40U／L）降为25U／L，旨在早期发现卵巢功能不全的女性，以达到早期诊断、早期治疗的目的［16］。由于卵巢功能衰竭的不可逆性，目前尚无有效方法改善或逆转POI患者的卵巢功能，因此，早期、准确地筛选及诊断处于疾病早期阶段患者，尤其对于存在POI高危因素（如家族遗传性、放化疗、卵巢手术及患有免疫系统疾病）患者及时处理其生育问题及生活质量至关重要。

有研究报道，POI患者AMH＜2ng／ml［17］。近期Lunding等［18］通过对120名特纳综合征患者纵向观察性队列研究发现，其发展为POI前最后一次测定 AMH 中位数为2pmol／L（2～5pmol／L），AMH水平≤3pmol／L则可以较准确的诊断特纳综合征患者即将发展为POI，灵敏度及特异度高达95%。由于AMH的分泌特征，其血清浓度的变化比FSH的变化可以更及时准确地反映卵巢储备功能的变化，因此，Alipour等［2］认为，AMH 诊断POI效力显著高于FSH，AUC为0．796。AMH的灵敏度（80% 比 28．57%）及 阴 性 预 测值 （98．61% 比87．5%）显 著 高 于 FSH，而 特 异 度 （78．89% 比78．65%）及阳性预测值基本相当。可见，应用AMH作为检测指标更易于发现早期阶段的POI高风险女性，便于进行早期干预和生育指导。

3 AMH在辅助生殖领域中的应用

3．1 控制性促排卵（COH）中的卵巢反应性及卵巢过度刺激综合征（OHSS）

COH是ART技术中的常规和关键技术之一。卵巢储备功能和卵巢对外源性促性腺激素（Gn）的反应性是影响ART临床结局的重要因素。卵巢低反应会导致临床妊娠率及活产率下降，周期取消率增加，因此制定合适的目标获卵数至关重要。越来越多的研究证实AMH可以预测COH中卵巢低反应［19－20］。2016年国内一项前瞻性多中心临床观察研究发现，预测传统COH方案中卵巢高（正常）反应最适宜的AMH阈值水平为2．6ng／ml（灵敏度及特异度分别为81．28%及59．51%），AMH 水平为1．1ng／ml可以预测卵巢低（正常）反应（灵敏度及特异 度 分 别 为 52．27% 及 87．23%）［21］。Zebitay等［22］则对304例卵巢低反应不孕患者前瞻性队列研究发现，月经周期第3天AMH水平可以有效地预测卵巢低反应患者能否有可移植胚胎（AMH阈值0．33ng／ml，灵敏度96%），而 AMH＜0．21ng／ml则无临床妊娠可能。有报道在传统计算工具（患者年龄及BMI）的基础上结合参考AMH水平适时地调整Gn起始用量，可以降低COH周期取消率，有效提高促排卵的安全性和有效性，达到最佳的目标获卵数［23］。但是，最近一项RCT研究发现在传统计算方法上增加参考AMH水平调整Gn起始剂量，并不能增加目标卵巢反应率［24］。

OHSS是COH治疗的常见并发症之一，AMH可用于ART患者存在卵巢高反应以及有发生OHSS风险的预测，指导临床应用适当的方案避免OHSS发生［25］。一项依据个体患者数据的荟萃分析结果显示，AMH可以较好地预测OHSS（AUC为0．81），预测效能优于年龄因素（AUC 为0．61）［26］。Salmassi等［27］报道血清 AMH 阈值＞1．5ng／ml可以预测OHSS发生，灵敏度及特异度分别为79%及73%，AUC为0．79。

3．2 评估IVF的临床结局

有一项包含19个ART临床结局研究（11篇未标明卵巢储备能力，4篇卵巢储备功能下降以及4篇PCOS患者）的meta分析结果显示［28］，AMH预测卵巢储备功能不详，不孕患者临床妊娠率OR值及AUC分别为2．10及0．634；而预测卵巢低反应者临床妊娠率效率则显著增加，OR值及AUC分别为3．96及0．696；但不能有效的预测PCOS患者临床结局（OR及 AUC分别为1．18及0．600）。可见，AMH对于卵巢储备功能下降不孕患者的生育辅助具有重要的临床指导价值。但在临床实践中仍有部分AMH低水平的女性获得妊娠，目前对于年龄＞40岁女性的AMH水平与ART临床结局关系报道尚不一致。Lee等［29］发现AMH＜0．48ng／ml的＞40岁不孕患者临床妊娠率为零。Reicheman等［30］报道AMH＜0．17ng／ml的年龄＞42岁女性仍有3．9%临床妊娠率。一项通过对2012年－2013年期间超过5000周期的数据库分析得出AMH水平＜0．16ng／ml不孕患者流产风险显著增加［31］。

虽然AMH被认为是预测卵巢反应性的最佳指标之一，但目前无统一的AMH阈值，波动范围较大（0．1～4．83ng／ml）［32］。主要原因是应用不同的卵巢低反应诊断标准及检测试剂盒，导致AMH水平存在差异或偏倚。另外，种族差异、样本量差异等因素也会使其的诊断界值存在争议。今后，尚需要在严格规定卵巢反应性的诊断标准下多中心随机对照临床研究制定合理、客观的AMH诊断阈值应用于ART临床。

总之，AMH在妇科疾病诊断及治疗中临床应用广泛，检测血清AMH可辅助诊断卵巢功能减退、POI及PCOS，预测绝经年龄及生育力。此外，AMH已成为辅助生殖领域研究热点，可以预测卵巢反应性，最大限度地获得妊娠机会及消除因卵巢刺激所带来的OHSS风险。但仍需更具代表性的前瞻性大样本量的、不同种族地区的、多中心临床研究制定AMH检测标准及诊断阈值，为相关疾病诊断提供更为准确的依据。

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10．3969／j．issn．1004－8189．2017．09．001

2017－07－11

王丽娜］