长效可逆避孕方法的新进展

顾向应 张艺珊 吴尚纯

1.天津医科大学总医院(300052)；2.国家卫生健康委科学技术研究所

长效可逆避孕方法(LARC)是近年来国际上着力推荐的避孕方法，其明显优势包括避孕效果好、停用后即可妊娠、不受使用者人为因素影响、一次放置或注射长期使用、成本效益高、有效降低非意愿妊娠及人工流产率等，同时具有避孕外益处。在人工流产后及产后即时落实LARC，可达到更好的适应性，并减少出血等副作用的发生率。LARC同时适用于青少年长期避孕及满足40岁以上女性避孕需求和非避孕获益。

LARC是指不需要每个月管理并在停用后能很快恢复生育能力的避孕方法。我国可获得的LARC主要为包括放置含铜宫内节育器(IUD)和孕激素宫内缓释系统(IUS)的宫内避孕器具(IUC)和皮下埋植避孕剂。国际上还包括单纯孕激素避孕针和可持续使用数月至1年的阴道避孕环。根据长效避孕方法的定义，作用时间为1个月的产品原则上不属于长效避孕方法，为便于比较，本中将有效避孕时间为1个月的避孕方法如避孕注射剂和阴道避孕环中的一些产品也包括其中，对已注册上市和尚处于研发阶段的LARC进行阐述。

1 宫内节育器具

IUC最早于1909年用于避孕，20世纪60年代开始广泛用于临床，经过不断研究与改进制造出多种释放铜离子、激素等活性物质的IUC。IUC是我国使用最广泛的长效避孕措施，占采取避孕措施的已婚育龄人群的45%。

1.1 含铜IUD

IUD是放置在子宫腔内的避孕装置，其避孕机制为长期向宫腔内缓慢释放铜离子，从而改变内膜酶系统活性, 干扰精子运输、受精卵着床及囊胚的发育。其避孕失败率(比尔指数)为1～2/百妇女年。文献报道IUD可减少子宫内膜癌及宫颈癌的发生风险[1]。目前在我国已上市的IUD包括有支架的TCu220C、TCu380A、MLCu375等IUD，无支架的吉妮系列IUD。我国还研发上市了多种含前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛的含铜含药IUD，如单圈式含铜含药IUD(活性165)、宫型含铜含药IUD、元宫型含铜含药IUD和活性γ-IUD等，TCu220C在我国应用比例最高[2]。国际上使用最广泛并认为最有效的为TCu380A IUD。证据显示IUD的有效使用期限为10年。

回顾并展望IUD的发展历程，主要归为四个方面：一是形状的变化，使IUD更加顺应子宫的形态，贴合于子宫壁,减少对宫腔的刺激，无支架含铜IUD固定于宫底肌层减少了脱落几率；国际上建议使用开放式支架，以减少IUD外游时的器官套叠。二是附加前列腺素合成酶抑制剂，以减少放置IUD后月经血量的增加。三是有效物质铜更趋于微粒化、纳米化，络合铜更是达到了分子水平，以期减少铜离子的突释,稳定宫腔内铜离子含量。四是对材料的改进，使其抗腐蚀、弹性好，能在更长时间内保持形状不变，生物陶瓷材料具有良好的生物相容性且质量轻；有望上市的可降解材料则可在体内自行降解吸收，避免了反复放置和取出的痛苦或不便。

1.2 IUS

IUS是含孕激素的宫内节育器，通过抑制子宫内膜生长、干扰受精卵着床、改变宫颈黏液黏性等达到避孕的作用。其避孕效果好，比尔指数为0.2/百妇女年。 IUS非避孕益处包括减少月经血量，不仅可用于治疗特发性月经过多，而且对子宫肌瘤患者也有减少出血量的作用，从而缓解贫血的症状。现有的证据还表明IUS可用于子宫内膜增生症、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫内膜息肉等疾病，以缓解痛经、减少出血量，并降低保守性手术治疗后的复发。IUS还可预防盆腔炎性疾病[3]。

左炔诺孕酮(LNG)IUS(LNG-IUS，商品名Mirena)是目前国内外使用最广泛的IUS，含LNG 52mg，有效避孕5年。此后在国际上市的IUS还有Skyla、Liletta、 Kyleena等，其成分均为LNG，其他性能特点见表1。

表1 国际上已上市的IUS种类

鉴于IUS在宫腔内局部释放所具有的低血药浓度安全性和高度有效性，IUS的研发仍较活跃。目前处于临床研究阶段的IUS按其所含的激素种类分为两大类：一类为19-去甲睾酮的第三代衍生物，包括依托孕烯(ENG)和孕二烯酮(GES)；另一类为孕激素受体调节剂或拮抗剂。含不同剂量(38/61/72mg)ENG的IUS已完成临床的安全性和可接受性评价，有望在近期内上市，预期的避孕时间为1年[4]。我国研发的含GES的IUS，在624 d的体外控释膜释放测试中显示为近乎零级释放，日平均释药量约为9.5μg，预期的避孕时间为2年[5]。醋酸乌利司他是一种孕激素受体调节剂，动物试验显示其有效抑制灵长类动物子宫内膜生长，设想用于IUS。代号为ZK137316 和 ZK230211 的化合物，为孕酮受体拮抗剂，可诱导子宫内膜的抗增殖作用，降低子宫内膜厚度和出血，动物研究显示含ZK137316 和 ZK230211的IUS 对点滴出血天数无影响，可能有更好的出血模式[4]。

2 皮下埋植避孕剂

皮下埋植避孕剂是将孕激素与塑胶或硅橡胶等缓释材料制成胶囊或小棒, 植入皮下后缓慢、恒定地释放药物入血而发挥长期避孕的作用。比尔指数为0.5/百妇女年，还可缓解子宫内膜异位症相关的疼痛。国内外已上市的皮下埋植避孕剂见表2，这些产品都不能自行降解，使用期满后需手术取出。目前的研究致力于开发可降解产品，如以聚己内酯为载体的含不同剂量(12.0或21.6mg)LNG的单根皮下埋植剂(Capronor、CoproF)、以聚己内酯/泊洛沙姆F68为载体的含30mg LNG 2根型皮下埋植剂、以胆固醇为载体的含266.5mg炔诺酮的5个小丸型皮下埋植剂和以三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物为载体，GES释放率为10～20 μg/d的 2根型皮下埋植剂。上述产品的有效避孕时间分别为1,2,3和5年。

表2 已上市的非生物降解皮下埋植剂

3 避孕注射剂

避孕注射剂是指避孕制剂经皮下或肌内注射进入人体，药物持续缓慢地释放在体内有效浓度以达到避孕效果，如能按时注射，比尔指数仅为0.3/百妇女年。根据药物的成分可分为雌孕激素复方制剂和单纯孕激素制剂；根据药物作用的时间可分为1，2，3个月及以上；按剂型分为油溶液、微晶混悬剂、微球和原位凝胶。目前国内外上市的产品主要为油溶液和微晶混悬剂。见表3。国际上广泛使用的药物成分为庚炔诺酮(Norigest)和醋酸甲羟孕酮(DMPA/DMPA-SC)。国内可提供的避孕针剂主要为雌孕激素复方制剂，服务对象可免费获得每月注射一次的复方庚炔诺酮避孕针。

尚处于临床前研究阶段的新型避孕注射剂主要为微球和原位凝胶制剂。微球是将均匀粒径的药物溶解于可生物降解聚合物中形成微小球状结构，且根据不同的释放要求调整聚合物骨架的比例和分子量，以达到3个月以上长效避孕的目的。凝胶是以液体形式注射于人体，在生理条件下转变为固体或半固体的植入形式。孕激素研究用于避孕针主要有LNG前药：包括LNG-环丁基羧酸酯和LNG-丁酸酯(LNG-B)，比LNG的水溶性更好，I 期临床研究结果显示其总体毒性、药动学特性和药效学匀有较好性能，50 mg微晶混悬剂预期的有效避孕时间为5～6个月[6]。

表3 已上市的避孕注射剂

4 阴道避孕环

阴道避孕环是以高分子化合物为载体，缓控释放单纯孕激素或雌孕激素的置于阴道内的环状避孕器具，药物通过阴道上皮细胞吸收进入局部或全身血液循环，抑制卵泡发育和排卵，如能坚持和正确使用，比尔指数为0.3/百妇女年。目前国际上已经上市的产品见表4，其中Nuvaring已在我国注册上市，醋酸硒酮乙炔雌二醇阴道环(Annovera)是2018年经美国食品药品管理局(FDA)批准，有望于2019年上市的新产品。

目前正在研究的阴道环中多选择更具有天然孕激素特性的孕激素，包括天然孕酮和有别于目前常用的雄激素类、孕激素类或螺内酯类的第四类化合物—19-去甲基孕酮类的衍生物，其中有代表性的是烯诺孕酮(NES)。NES是迄今为止活性最强的合成孕激素，其活性是孕酮的100倍、LNG的10倍，且无雌激素、雄激素活性，明显抑制垂体性腺，抑制排卵，肝脏首过效应强，口服无效[7]。目前处于临床研究的产品包括预期有效避孕1年的烯诺孕酮炔雌醇复方阴道环以及预期有效避孕3个月的烯诺孕酮雌二醇复方阴道环。我国研发的天然孕酮阴道环进入Ⅱ期临床试验阶段，结果显示，激素释放稳定，有效避孕达3个月。此外，孕激素受体调节剂醋酸乌利司他具有诱导子宫内膜完全萎缩和闭经的作用，将其用于阴道环的Ⅱ期临床显示其可有效避孕3个月，研发中的阴道避孕环见表5。

表4 已上市的阴道避孕环

表5 研发中的阴道避孕环[4，8]

5 小结

LARC作为一种避孕方法，其发展趋向于更加高效、安全、经济、使用简便，同时副作用逐渐减少、避孕额外获益甚至治疗功效逐渐增加，应用越来越广泛，不仅适用于育龄期女性避孕，还可应用于青少年避孕及满足40岁以上女性避孕和非避孕获益需求。不同年龄服务对象使用LARC 的受益如下。①青少年：LARC均具有较高的续用率，IUS、皮下埋植对处于生长期的青少年女性的骨密度无影响，不增加不孕不育发生风险，IUD脱落率虽稍高，但收益大于风险，有利于减少人工流产所带来的并发症，保护青少年的生育力[9]。②育龄期女性：LARC可有效减少人工流产发生率，长期使用的成本效益优于口服避孕药，IUS减低异位妊娠，IUS和皮下埋植避孕剂降低盆腔感染性疾病风险。③产后/流产后：产后即时放置LARC的成本效益高，孕激素避孕制剂可减少产褥期出血时间，且IUD/IUS、皮下埋植对母乳无显著影响，虽IUD脱落率稍高，但获益大于风险；流产后立即放置LARC可减少重复流产，且不增加IUD脱落率及出血几率[10]。④40岁以上女性：随着年龄增长，月经相关疾病风险增加，LARC在良好避孕效果同时拥有诸多额外益处，如含铜IUD可减少子宫内膜癌及宫颈癌的发生风险[1]；激素避孕能保护子宫内膜，减少子宫内膜增生及子宫内膜癌、卵巢癌的发生率，有助于妇女平稳度过围绝经期；IUD/IUS，皮下埋植不增加额外疾病负担，不影响糖脂代谢、不增加心血管风险、不影响骨密度等[11-13]。

目前LARC种类很多，但每种LARC并不适用于所有人群(雌孕激素阴道避孕环/避孕针仍需除外雌孕激素相关禁忌证)，新药物、新材料的LARC的研发仍充满挑战。