妊娠期糖尿病患者孕期及产褥期脂肪、炎症因子表达特征

李哲立 雷美紅 陈建明 林小英 马绍凤

联勤保障部队第909医院(漳州，363000)

既往报道妊娠期糖尿病(GDM)在妊娠女性中的发生率为2%～5%，但新的GDM诊断标准之下发病率提高到了15%[1]。GDM的发生会引起子痫前期、巨大儿、新生儿高胆红素血症、子代糖代谢异常、母亲2型糖尿病等并发症，甚至会使孕妇及胎儿的死亡风险增加。GDM的发生机制尚未完全明确，但越来越多的研究认为脂肪细胞功能改变、炎症、氧化应激、胎盘及激素变化等与GDM发生密切相关[2-3]。胰岛素抵抗被公认为是GDM发生的关键环节，研究发现胰岛素抵抗与脂肪细胞因子、炎症细胞因子表达密切相关[4]。目前，关于GDM患者孕期脂肪细胞因子、炎症细胞因子表达的研究较多，但对GDM患者产褥期脂肪细胞因子、炎症细胞因子表达的研究较少。本研究旨在明确脂肪及炎症细胞因子在GDM患者孕期及产褥期的变化规律，以期为GDM的预防干预及预后评估提供一定借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月-2020年10月在本院产科就诊并分娩的GDM患者265例和正常妊娠孕妇200例分别纳入观察组和对照组。纳入标准：GDM符合相关诊断标准[5]；单胎妊娠；自愿参与研究并签署了知情同意书。排除标准：伴有其他妊娠期合并症；严重脏腑、系统功能障碍者；精神异常者。本研究通过了医院伦理委员会批准。

1.2 检测方法

GDM孕妇在入组时、产后3d、产后42d采集外周静脉血，对照组孕妇在入组时采血，测定血糖、脂肪细胞因子、炎症细胞因子水平。血糖相关指标包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2h胰岛素(2hINS)，FPG、2hPG测定采用葡萄糖氧化酶法，FINS、2hINS测定采用酶联免疫吸附法。根据公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。脂肪细胞因子包括瘦素、脂联素、丝氨酸蛋白酶抑制剂均采用酶联免疫吸附法测定。炎症细胞因子包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)白细胞介素-6(IL-6)，CRP测定采用免疫浊度定量法，TNF-α、IL-6测定采用酶联免疫吸附法。仪器选用日立7200-C型全自动分析仪，试剂盒由上海蓝基公司生产。

1.3 观察指标

对比两组妊娠期、产褥期测得的炎症细胞因子、脂肪细胞因子水平；分析对照组炎症细胞因子、脂肪细胞因子与妊娠期及产褥期HOMA-IR的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

观察组年龄(28.3±2.4)岁(21～39岁)，初产妇161例、经产妇104例，孕周(24.2±1.6)周(22～26周)，孕前体质指数(BMI)(24.2±3.2)kg/m2；对照组年龄(27.1±3.1)岁(20～37岁)，初产妇66例、经产妇34例，孕周(24.0±1.8)周(21～26周)，孕前BMI(23.9±2.6)kg/m2。两组资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 HOMA-IR及炎症细胞因子水平

对照组孕期、产后3d及42d的HOMA-IR、TNF-α水平无明显变化(P>0.05)，CRP、IL-6从孕期到产后3d、42d呈先升后降变化趋势。观察组产后血清TNF-α、IL-6及HOMA-IR值均呈下降趋势，CRP呈先升高后下降趋势，孕期、产后3d及42d的血清CRP、TNF-α、IL-6及HOMA-IR值比较有差异(P<0.05)。观察组孕期、产后3d的血清CRP、TNF-α、IL-6及HOMA-IR值高于对照组(P<0.05)，产后42d的HOMA-IR、IL-6水平两组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组不同时期HOMA-IR及炎性细胞因子水平比较

2.3 脂肪细胞因子水平比较

观察组孕期、产后3d及42d，脂联素呈升高趋势，瘦素、Vaspin呈下降趋势(P<0.05)。对照组孕期、产后3d及42d的脂联素、Vaspin水平无明显变化(P>0.05)，瘦素呈下降趋势(P<0.05)。观察组孕期及产后3d脂联素水平低于对照组，瘦素、Vaspin水平高于对照组(P<0.05)。两组产后42d瘦素、Vaspin水平无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组不同时期脂肪细胞因子水平比较

2.4 不同时期炎症及脂肪细胞因子与HOMA-IR的相关性

相关分析显示，孕期脂联素与HOMA-IR呈负相关，瘦素、Vaspin、CRP、TNF-α、IL-6与HOMA-IR均呈正相关(均P<0.05)。产后3d、42d，脂联素均与HOMA-IR呈负相关，瘦素、Vaspin、TNF-α、IL-6均与HOMA-IR呈正相关(均P<0.05)，CRP与HOMA-IR无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 不同时期炎症及脂肪细胞因子与HOMA-IR的相关性(r值)

3 讨论

妊娠时期随着胎儿的生长发育，母体各系统均发生明显变化更易发生胰岛素抵抗，进而引发GDM。普遍认为年龄大、肥胖、不良生育史、糖尿病家族史等是GDM的主要危险因素[6]。研究已证实胰岛素抵抗是GDM发生的主要原因，而孕期胰岛素抵抗的发生被证实与炎性细胞因子和脂肪细胞因子密切相关[7]。Khosrowbeygi等[8]指出，GDM孕妇的血清TNF-α水平高于非GDM孕妇，认为TNF-α参与了GDM的病理生理过程；另有文献显示[9]，GDM孕妇血清IL-6、hs-CRP水平均高于正常孕妇。本研究，GDM孕妇孕期血清CRP、TNF-α、IL-6水平高于血糖正常孕妇。TNF-α为促炎细胞因子，在正常免疫反应和炎症反应中均有参与，可干扰胰岛素生物信号，影响葡萄糖转运，促进胰岛素抵抗，增加糖尿病发病风险。IL-6能刺激免疫反应，促进细胞增殖分化。有研究认为[10]，胎盘组织和子宫蜕膜间存在着大量的巨噬细胞，在胎儿刺激下会分泌大量炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6等)。IL-6会促进胰岛素大量分泌，引起高胰岛素血症，长期作用则会损害胰岛B细胞功能，加重GDM病情发展。CRP为炎症反应的非特异性敏感指标，可通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性促进胰岛素受体底物的磷酸化而干扰胰岛素合成，引起胰岛素抵抗[11]。

在脂肪细胞因子方面，本研究显示，GDM孕妇孕期的脂联素水平低于对照组，瘦素、Vaspin水平高于对照组。与霍琰等[12]结论相符，表明脂肪因子与GDM的发生密切相关。瘦素参与和调节糖、脂肪及能量代谢过程，具有增加能量释放，抑制脂肪细胞合成，增加胰岛B细胞敏感性的作用。瘦素水平异常升高却会使胰岛B细胞中沉积大量脂质，引起胰岛功能异常，引发胰岛素抵抗。脂联素为胰岛素增敏激素，提高胰岛素敏感性。vaspin是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，与血脂代谢密切相关，具有增加胰岛素敏感性的作用。有报道显示[13]，糖尿病女性血清vaspin水平高于正常糖耐量人群，糖尿病患者餐后2hPG水平与vaspin相关，认为vaspin在糖代谢中发挥着关键性作用。也有报道[14]认为妊娠中晚期GDM孕妇的血清vaspin水平与健康孕妇比较无明显差异。这与本次研究结果和既往部分报道结论相悖，这些研究结果不同的原因可能与样本大小、GDM病情严重程度、年龄等因素有关。但本研究发现，GDM患者产后血清vaspin水平有明显下降趋势。这可能是因为母血vaspin有部分源自胎盘，胎盘娩出后母血中vaspin分泌减少。另一方面，GDM患者产后HOMA-IR值逐渐降低，胰岛素抵抗缓解，糖耐量逐渐恢复正常，血清vaspin水平升高可能是对胰岛素抵抗的一种防御作用。而随着产后胰岛素抵抗的改善，血清vaspin水平也逐渐降低[15]。相比孕期，GDM患者产后血清TNF-α、IL-6、瘦素、vaspin均呈下降趋势，脂联素呈升高趋势，相关性分析也显示产后3d、42d的TNF-α、IL-6、瘦素、vaspin均与HOMA-IR呈正相关，脂联素与HOMA-IR呈负相关。GDM患者产后3d的CRP水平急剧升高，这可能与分娩及剖宫产手术引起的应激反应有关，而产后42d CRP水平低于孕期，这一方面与分娩应激反应消退有关，另一方面与孕妇胰岛素抵抗状态缓解有关。本研究结果证实脂肪细胞因子(瘦素、脂联素、vaspin)和炎症细胞因子(TNF-α、IL-6)均与GDM患者分娩后胰岛素抵抗密切相关，测定孕期及产后相关细胞因子，可能为临床评估GDM患者预后提供一定参考。

综上所述，脂肪细胞因子、炎症因子表达参与了GDM患者病理生理过程，其水平与产褥期胰岛素抵抗程度密切相关，对GDM的发生及产后胰岛素抵抗有一定预测价值。