屈螺酮炔雌醇片联合新生化颗粒治疗药物流产后组织残留对血清激素及炎症因子影响

郭 虹 朱 赛 杜媛媛

青岛市立医院(266011)

药物流产在终止早期妊娠中应用广泛。目前，应用较多的方案为米非司酮(MTX)联合米索前列醇，但在绒毛排出后B超检查提示有5%～30%妇女宫内组织物残留，形成流产不全[1-2]。清宫术是当前处理宫腔胎物残留最传统也是最有效的方法，但有宫腔粘连、外源性感染等风险，且痛感明显大部分妇女难以接受，多愿选择药物保守治疗。临床治疗宫内残留的药物主要有雌孕激素、MTX、米索前列醇等，以MTX应用较多，但疗效有限[3]。本研究采用屈螺酮炔雌醇片联合新生化颗粒治疗药物流产后组织物残留，获得了显著疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月—2018年1月本院收治的药物流产后组织残留160例作为研究对象。纳入标准：①符合《现代计划生育学》[4]中对不全流产的诊断标准；②药物流产孕囊排出后B超显示宫腔内有直径<2cm的组织物残留，残留物无明显血流信号或仅少量血流信号，子宫内膜厚度或不匀质回声<12mm；③孕囊排除后持续阴道出血≥14d，出血量<30ml或少于月经量，伴或不伴腹痛；④妇科检查宫颈口无组织物堵塞，未见盆腔炎症；⑤血β-绒毛膜促性腺激素(β-hCG)<50000mIU/ml；⑥血红蛋白(Hb)≥90g/L；⑦年龄18～45岁；⑧拒绝清宫术，坚持药物保守治疗。排除标准：①合并心、脑、肝、肾等重要脏器功能障碍者；②合并生殖系统炎症及肿瘤者；③合并哮喘、青光眼、糖尿病、乳腺肿块及血栓性疾病等患者；④体质指数(BMI)>30kg/m2者；⑤留置宫内节育器者；⑥对本研究用药过敏或明确禁忌证者。研究前告知妇女研究相关内容后签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

按照随机数字表法将入组对象随机分为观察组与对照组。对照组常规予以MTX(浙江仙琚制药股份有限公司生产， 25 mg/片)口服，2片/次，1次/d，连续服用14d。观察组予以屈螺酮炔雌醇片(德国拜耳医药保健有限公司生产，每片含30μg炔雌醇和3mg屈螺酮)口服，1片/次，连续服用21d；同时予以新生化颗粒(湖南康尔佳制药有限公司， 6g/袋)温开水冲服，2袋/次，3次/d，连续服用14d。

1.3 观察指标

①观察记录流产后阴道出血持续时间、出血量、首次月经恢复时间，于首次月经恢复第15d阴道彩色多普勒超声检测子宫内膜厚度。②治疗前及治疗后，取晨空腹静脉血清，采用速率散射比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)，酶联免疫吸附法测定血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。③治疗前及治疗后首次月经恢复第2～5d，同上采集血清标本，采用日立7600 型全自动生化分析仪以化学发光法测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)及β-hCG水平。

1.4 疗效标准

B超复查显示宫腔内无组织物残留，子宫内膜线清晰，阴道出血停止，无腹痛等症状判定为治疗成功；否则为治疗失败，改行清宫术治疗。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

两组一般临床资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

2.2 两组阴道出血及月经恢复情况比较

观察组阴道出血均获得控制；对照组4例阴道流血不止，经B超复查显示仍有宫内残留，经清宫术后治愈，1例MTX治疗2周后复查B超提示宫内残留行清宫术治愈，清宫率为6.3%(5/80)，2例(2.5%)发生宫腔粘连。观察组的阴道出血持续时间、阴道出血量、月经恢复时间均低于对照组，首次月经干净后子宫内膜厚度高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组阴道出血及月经和子宫内膜恢复情况比较

2.3 两组治疗前后血清性激素水平比较

血清β-hCG、E2及P水平治疗前两组比较无差异(P>0.05)；治疗后两组β-hCG及P水平均降低， E2水平均升高，且观察组与对照组存在差异(均P<0.05)。见表3。

2.4 两组治疗前后血清炎症因子比较

血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平治疗前两组比较无差异(P>0.05)；治疗后两组均升高，但观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后血清性激素水平比较

*与本组治疗前比较P<0.05

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

*与本组治疗前比较P<0.05

3 讨论

流产后妇女体内雌孕激素处于早卵泡期水平，低雌激素状态导致子宫内膜修复速度缓慢，内膜分期期往往难以充分转化，加之子宫蜕膜及绒毛剥脱速度缓慢而容易残留于宫内，导致阴道持续出血[2-3]。清宫术是治疗流产后宫内组织物残留最直接有效方法，但因有子宫穿孔、感染及继发性不孕等风险而应用受限，临床多药物保守治疗，药物以MTX为主[5]。诸多研究证实，无论是采用低剂量还是高剂量MTX均对宫内残留有一定疗效，有效率在60%～80%[6-7]。因此，本研究中应用常规剂量50mg×14d治疗的对照组，有6.3%对象未治愈而转行清宫术。

屈螺酮炔雌醇片为短效复方口服避孕药(COC)，能够有效促进子宫内膜分泌期转化，停药后子宫内膜可充分萎缩、脱落并排出[8]。同时，高效孕激素能够间接维持子宫内膜血管稳定性，并可抑制局部纤溶亢进，从而帮助止血[9]。炔雌醇小剂量用药能够促进子宫内膜修复，预防宫颈粘连，对屈螺酮具有辅助作用[10]。黎柳明等[11]研究显示，人工流产术后早期服用屈螺酮炔雌醇片能够缩短阴道流血时间，尽快恢复首次月经，促进子宫内膜功能恢复。新生化颗粒是一种由益母草、红花、干姜、桃仁、川芎、当归及炙甘草等制成的中药制剂，可双向调节子宫功能。药理学研究表明，当归、桃仁、红花与丹参能够兴奋子宫平滑肌、增强宫缩，利于宫内残留物排出；同时还可促进血小板聚集，有利于止血[12]。两药通过不同作用机制诱导宫内残留物随血排出，可起到“药物性刮宫”作用。

本研究结果显示，加用屈螺酮炔雌醇片与新生化颗粒治疗的观察组，均获得治疗成功，两药联用能够更好地促进宫内残留组织物排出，缩短阴道出血时间，利于流产后首次月经恢复。值得注意的是，屈螺酮炔雌醇片治疗流产后组织物残留一旦失败，不提倡实施传统刮宫术，而宜考虑宫腔镜手术，主要是这类患者流产后时间已达21d以上，胎物组织在巩留滞留时间较长，极易发生滞留物机化甚至与宫腔壁粘连，增加清宫难度甚至清宫失败。本研究观察组均治疗成功，考虑与新生化颗粒辅助屈螺酮炔雌醇片治疗可进一步促进残留物的排出及止血等作用有关。药物流产后子宫出血与体内低雌激素状态有关，E2水平不足势必影响子宫内膜修复。本研究两组治疗后血清β-hCG及P水平均降低，E2水平均升高，但观察组改善程度优于对照组，首次月经干净后子宫内膜厚度高于对照组。证实屈螺酮炔雌醇片与新生化颗粒联合治疗药物流产后组织物残留能够更好地调节体内性激素水平，促进子宫复旧及有效控制出血。

流产后局部炎症细胞激活，而炎症反应不利于流产后子宫复旧[13]。临床研究表明，COC可通过调控MMP-9、TNF-β等因子而抑制粘连形成[9]。新生化颗粒中，当归等提取物也具有抗炎作用，可调节大鼠血TNF-α、hs-CRP等炎症因子水平，促进产后复旧[14-15]。本研究中，两组治疗后血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组。提示屈螺酮炔雌醇片与新生化颗粒联合能够更好地促进局部炎性细胞因子的吸收，这可能是观察组出血时间及月经恢复时间更短的原因之一。

综上所述，屈螺酮炔雌醇片联合新生化颗粒治疗药物流产后组织物残留安全有效，能够减少阴道出血量，缩短阴道出血时间并促进首次月经恢复，其机制可能与调节血清性激素水平和抑制炎症反应有关。但本研究样本量较小且观察指标有限，其具体机制尚待进一步研究。