不同剂量左甲状腺素治疗妊娠合并亚临床甲状腺功能减退疗效及妊娠结局

董黎淑

四川省泸州市妇幼保健院(646000)

亚临床甲状腺功能减退患者症状特异性不强，就诊意识偏低，常因未及时诊断而带病妊娠，对母体及胎儿健康造成一定威胁[1-3]。左甲状腺素激素替代治疗，是目前临床对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的常规治疗手段[4-5]。由于女性妊娠期生理状况的特殊性，药物治疗的安全性和有效性对母婴健康至关重要，而目前关于左甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退的剂量研究报道较少，为临床治疗方案的选择带来困扰。本研究观察了不同剂量左甲状腺激素治疗妊娠合并亚临床甲状腺功能减退疗效及对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2016年1月—2018年1月本院就诊并接受治疗的妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者为研究对象，随机数字表法分为低剂量组、中剂量组和高剂量组。所有患者均明确知晓本研究内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书，并承诺能够配合医师完成相关研究工作。本研究方案已获得本院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合参考文献[6]相关诊断标准；②TPOAb检测结果呈阳性；③首次确诊，前期未接受过任何甲状腺激素替代治疗；④单胎妊娠。排除标准：①有甲状腺基础病史；②对左甲状腺激素过敏；③其他妊娠期合并症；④心肺功能障碍；⑤肝肾功能不全；⑥患有严重精神障碍性疾病，无法配合完成研究。

1.3 治疗方法

3组患者均予以左甲状腺素钠片(德国默克公司，50μg/片)口服治疗，低剂量组起始剂量25μg/次，1次/d，2周后增加至50μg/次，1次/d，维持治疗，连续服用8周；中剂量组起始剂量50μg/次，1次/d，2周后增加至100μg/次，1次/d，维持治疗，连续服用8周；高剂量组起始剂量50μg/次，1次/d，2周后增加至100μg/次，4周后增加至150μg/次，1次/d，维持治疗，连续服用8周。

1.4 观察指标

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，化学发光免疫法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)和促甲状腺素(TSH)水平，试剂盒购自美国雅培公司；酶联免疫法检测血清叶酸水平，试剂盒购自上海必优生物科技有限公司。观察两组治疗期药物不良反应、不良妊娠结局和围产期并发症发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 各组一般资料

3组病例资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组患者基本资料比较

2.2 各组治疗前后血清激素水平比较

3组治疗前血清TSH、 FT3和FT4水平差异均无统计学意义P>0.05)。治疗后，3组血清FT3和FT4水平较治疗前无差异，且组间未见差异(P>0.05)；血清TSH水平较治疗前3组均下降，且中剂量组和高剂量组低于低剂量组(P<0.05)，而中剂量组与高剂量组比较无差异(P>0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后血清激素水平比较

2.3 各组治疗前后血清叶酸含量比较

血清叶酸水平治疗前低剂量组(9.25±1.47 ng/ml)、中剂量组(9.34±1.53 ng/ml)、高剂量组(9.28±1.60 ng/ml)比较无差异(F=0.361，P=0.783)；治疗结束后，低剂量组(11.26±1.89 ng/ml)、中剂量组(13.74±2.03 ng/ml)、高剂量组(13.68±2.11 ng/ml)均较治疗前升高(t=3.824、6.716、6.698，P=0.000、0.000、0.000)，且中剂量组和高剂量组均高于低剂量组(t=3.605，3.582，P=0.000，0.000)，而中剂量组和高剂量组间无差异(t=0.354，P=0.592)。

2.4 各组妊娠结局及围产期并发症情况比较

患者不良妊娠结局发生率中剂量组和高剂量组均低于低剂量组(P<0.05)，而中剂量组与高剂量组未见差异(χ2=0.099，P=0.753)。患者胎儿窘迫、胎盘早剥、妊娠期高血压和新生儿低体重等围产期并发症总体发生率中剂量组和高剂量组均低于低剂量组(P<0.05)，而中剂量组与高剂量组比较未见差异(P>0.05)。见表3。

表3 各组患者妊娠结局及围产期并发症情况比较[例(%)]

2.5 各组药物不良反应情况比较

治疗期间，低剂量组出现心悸3例、头晕恶心1例、失眠多汗2例；中剂量组出现心悸3例、头晕恶心2例、失眠多汗2例；高剂量组出现心悸7例，恶心5例，失眠多汗4例；药物不良反应发生率低剂量组和中剂量组均低于高剂量组(χ2=5.393、4.214，P=0.020、0.040)，而低剂量组和中剂量组未见差异(χ2=0.085，P=0.771)。

3 讨论

亚临床甲状腺功能减退是由多因素导致甲状腺激素合成分泌水平低下及生物效能不足而形成的一种内分泌系统疾病，主要临床表现为血清TSH水平升高，FT4水平处于正常值范围，通常被认为是轻微型甲状腺功能减退或潜伏型甲状腺功能减退。育龄期女性是亚临床甲状腺功能减退妊娠的多发人群，由于患者常无明显临床症状，导致就诊意识较差于妊娠前漏检，在妊娠后产检时发现[7-8]。虽然目前临床对于TPOAb检测阴性的妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者是否行激素替代治疗尚无明确循证医学证据，而对TPOAb检测阳性患者激素替代性治疗十分必要[9]。多项临床研究结果显示，妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺分泌功能不足，若不及时有效纠正治疗，将导致流产、早产、胎盘早剥、胎儿生长受限和产后出血等，在一定程度上对母体及胎儿生命健康安全造成不利影响[10-11]。

口服左甲状腺素是目前临床对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者激素替代治疗的主要方式[12]。然而患者治疗过程伴随着胚胎的生长发育，左甲状腺素服用剂量对胎儿生长发育和妊娠结局的影响尚缺乏充分临床研究。血清TSH水平是评价亚临床甲状腺功能减退疗效的重要指标,而甲状腺功能状况是影响叶酸代谢水平重要因素，叶酸对维持胎盘稳定并促进胚胎正常发育起到关键作用。监测患者叶酸水平，有助于评估治疗方案对胎儿妊娠结局的影响。本研究结果显示，不同左甲状腺素治疗剂量对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者FT3和FT4水平影响未见差异，中剂量组和高剂量组血清TSH低于低剂量组，而叶酸水平高于低剂量组，说明中剂量和高剂量左甲状腺素对下调患者血清TSH水平、上调叶酸水平效果更好，不良妊娠结局和围产期并发症发生率更低，改善妊娠结局疗效更显著。有文献报道[13-15]，高剂量左甲状腺素对缓解妊娠合并甲状腺功能减退患者的相关临床症状更有效，增加患者叶酸分泌，降低不良妊娠结局发生。然而，本研究发现，治疗期间高剂量组药物不良反应发生率高于低剂量组和中剂量组，说明左甲状腺素治疗剂量过高存在一定的用药安全风险，故治疗妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的左甲状腺素剂量并非越高越好。

综上所述，较低剂量和高剂量比较，中剂量左甲状腺素(100μg/d)治疗妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者可有效减低血清TSH水平，促进叶酸合成，预防妊娠不良事件发生，改善妊娠结局，降低药物不良反应发生率，安全性较好。由于本研究纳入样本量有限，且仅以本院患者为研究对象，后续有待于通过多中心、大样本量的综合性研究，增加治疗过程中其他生物标志物水平监测，对左甲状腺素治疗妊娠期合并亚临床甲状腺功能减退的最佳剂量范围进行深入探讨和广泛验证，为产科临床合理用药提供参考。