复方口服避孕药对凝血和肝蛋白的影响

王 巍 王蔼明 姜 文 贾晓宁

海军总医院妇产科(北京，100048)

·综 述·

复方口服避孕药对凝血和肝蛋白的影响

王 巍 王蔼明*姜 文 贾晓宁

海军总医院妇产科(北京，100048)

随着对口服避孕药益处的深入认识，人们也同时发现复方口服避孕药(COCs)可以引起一系列代谢方面的改变，如影响凝血指标和雌激素敏感的肝蛋白，同时还会引起性激素结合球蛋白(SHBG)、皮质类固醇结合球蛋白(CBG)水平的增加。本文分别从药代动力学、流行病学研究和临床研究角度将复方口服避孕药对凝血和肝蛋白的影响加以总结。

1 药代动力学方面的影响

COCs是含有雌激素和孕激素的复方制剂，一般认为大多数孕激素单独使用时，并不改变凝血因子，因此也不会有静脉血栓(VTE)和心血管疾病(CVD)的风险。但雌激素中炔雌醇(EE)成分无论是口服或肠外给药均对凝血和肝蛋白有很强的影响。研究［1］发现在雌性去性腺狒狒中口服EE的生物利用度为60%，表明EE经肝脏的首过效应很大，被肝脏吸收的比率较高，同时还得到EE及其代谢产物的半衰期为8.8～11.2h。被肝脏的吸收率高和半衰期长的特点都可以解释EE对肝蛋白极大的影响。Gobelsman等［2］研究了阴道途径给予EE是否可以选择性的降低EE对肝脏的影响。结果发现口服给药和阴道给药对于肝脏和中枢神经系统的影响具有相同的效能指数，因此认为阴道给药不会降低EE对肝细胞的影响。结论认为EE对肝脏的影响归因于其化学结构，尤其是17α－乙酰基，它最终导致的是EE代谢减慢和组织中滞留时间延长，而不在于肝脏的首过效应。这一作用在E2(雌二醇)和E2V(戊酸雌二醇)则未观察到，因其很快被17β－羟类固醇脱氢酶代谢成雌酮。

文献中关于COCs的研究似乎都认为EE的作用很重要，并且可以解释凝血指标的改变。但对于VTE风险参数变化的推测则颇有争议，因为临床相关的心血管事件和流行病学数据显示，各类口服避孕药服用者只表现为血栓风险的轻度升高［3］。

2 流行病学方面的研究

COCs应用者VTE风险增加2～6倍。VTE风险的升高主要与COCs中雌激素剂量有关，因此自口服避孕药问世以来雌激素剂量由原来的100μg逐渐下降至15～20μg。已证明高剂量EE(＞50μg)VTE风险较低剂量EE(＜50μg)增加2倍。尽管如此，超低剂量的EE(15μg和20μg)并没有显示出VTE风险的进一步降低。此外孕激素的类型也成为引起血栓性疾病的研究焦点。WHO公布的数据显示含有第三代孕激素孕二烯酮(GES)和去氧孕烯(DSG)的COCs引起VTE的风险是含有第二代孕激素左炔诺孕酮(LNG)COCs的2倍。随后meta分析又进一步显示前者 VTE风险是后者的1.7倍［4］。一般认为不同孕激素与其它激素受体结合的性质和亲和力是导致其发生血栓风险各异的原因。

最近一项丹麦的队列研究［5］显示，非口服避孕药妇女每年发生VTE比例为3.01/1万，而在近期应用过口服避孕药的妇女中发生率为6.29/1万。另一项病例对照研究［6］评估了各类COCs罹患VTE风险的OR值:含有EE和LNG的口服避孕药VTE风险高出未服药者3.6倍;而EE和GES风险增加5.6倍;EE和DSG增加7.3倍;EE和醋酸环丙孕酮(CPA)增加6.8倍;EE和屈螺酮(DRSP)增加6.3倍。然而在欧洲口服避孕药检测研究(EURAS)中发现，COCs应用者VTE风险较高(10/1万)，但EE和DRSP的复方制剂引起VTE的风险与第二代COCs相比并无明显差别［7］。关于COCs引起VTE风险的研究结果不同可能与多种因素有关。首先与处方偏倚有关，新型避孕药被认为副作用更小，因此上市后大多首先给予高风险人群应用;其次与近些年女性人群体重指数增加有关，人口特征的漂移使任何新型的口服避孕药都会首先给予高危人群使用。

对于缺乏雄激素活性或具有抗雄激素特性的孕激素来说，不能对抗EE导致的对凝血因子的刺激作用和对雌激素依赖肝蛋白的作用，如SHBG。在EURAS研究［7］中，虽然发现COCs使用者较未使用者VTE风险升高，但在新型和二代COCs中对血栓的影响却没有差别。前者明显增加SHBG，而后者对SHBG的影响很小。对于肥胖女性(BMI≥30.0)无论其应用何种类型的COCs，都会较体重指数正常女性(BMI 20.0～24.9)VTE风险增加3倍。这表明高体重指数可以作为VTE风险的独立因素。EURAS研究认为，主动的监测性研究更容易发现血栓事件，也较病例对照研究或其他观察性的研究更准确。

3 临床方面的研究

3.1 EE作为雌激素成分的COCs

许多EE和孕激素的复方避孕药都被认为同时增加促凝过程和纤溶过程。研究显示COCs引起纤维蛋白原、凝血素片段1+2、DD二聚体、纤维蛋白酶原、纤维蛋白酶－抗纤维蛋白酶复合物水平和蛋白C活性的增加;引起抗凝血酶活性、组织－纤维蛋白酶原激活物(t－PA)和纤维蛋白酶原激活物抑制因子(PAI)水平降低［8，9］。尽管纤维蛋白溶解的增加可以对抗其升高的凝血作用，但并没有证据显示调节平衡的存在。各种COCs对血栓风险的不同影响在于其对活化蛋白C(APC)抵抗的差异。低水平的游离蛋白S和游离组织因子途径抑制物(TFPI)被认为与APC抵抗升高有关，而APC抵抗则认为是血栓风险的替代性标志物。含有DSG和DRSP较含有LNG的COCs，更能降低游离蛋白S和TFPI水平，而与前三者相比，含有CPA的COCs游离蛋白S和TFPI水平更低。换言之若以此为依据排序，则服用CPA者血栓风险最高，其次是DSG和DRSP，血栓风险最低者为LNG［10］。另一临床Ⅱ期的随机多中心试验显示，含有相同EE剂量的前提下，比较醋酸氯化孕酮(CMA)、DSG及LNG对凝血作用的影响。与EE/LNG相比，EE/CMA和EE/DSG增加了凝血因子Ⅶ活性、蛋白C和APC抵抗，相反却使游离蛋白S水平降低，而EE/LNG则使游离蛋白S水平升高［11］。

目前COCs除常规口服21d后停药7d为一周期的给药方式(周期给药)外，近年又出现一种新的给药方式 extended－regimen，即 COCs连续服用84d，随后7天单独给予雌激素，为91d/周期的新型给药方式(连续给药)。Wiegratz等［9］比较了 EE/DNG以不同方式给药对凝血指标的影响。发现两种给药方式在3个月和12个月后纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ抗原、凝血因子Ⅶ活性、活化的凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ活性在两组均有显著升高。连续给药存在凝血素片段1+2随时间增加的现象，纤维蛋白酶原、t－PA、纤维蛋白酶－抗纤维蛋白酶复合物、DD二聚体在两组中均有升高，但幅度不同，同时凝血酶原时间(PT)轻度升高而活化部分凝血活酶时间(APTT)稍有下降。因此认为两种给药方式在3个月内凝血机制会达到稳定状态，而3个月和12个月后两者对凝血的影响没有本质区别。Rad等［12］则比较了20μg EE/90μg LNG连续给药和20μg EE/100μg LNG周期给药的区别，发现连续给药显著增加蛋白C抗原、SHGB，同时显著降低DD二聚体。但作者认为两种给药方式对代谢的影响相似，SHGB较大幅度的升高主要由于前者LNG剂量较低。

3.2 E2和E2V作为雌激素成分的COCs

E2对肝蛋白的影响远低于EE，不像EE具有较长的半衰期，E2的半衰期很短。应用E2V对肝内参数影响很小。Parke等［13］评估了30名女性使用E2V/地诺孕素(DNG)或EE/LNG口服避孕药3个周期后，凝血素片段1+2和DD二聚体的改变情况。总体上，E2V/DNG对凝血参数的影响小于EE/LNG。活化蛋白C(APC)抵抗在治疗期间两组均保持平稳，E2V/DNG组APC敏感性无明显变化，而EE/LNG组轻度增加。因此认为含有E2V/DNG的口服避孕药对凝血因子的影响低于含有EE/LNG者，表示凝血系统对 E2V较 EE更具有耐受性。Junge等［14］最新的一项研究同样比较了E2V/DNG和EE/LNG对凝血的影响，结果发现E2V/DNG组凝血素片段1+2和DD二聚体未发生改变，但在EE/LNG组升高。E2V/DNG组SHBG和CBG的变化更小。因此作者也认为E2V/DNG对凝血系统的影响更小，更有利于临床应用。其他一些研究［15］也证实肝蛋白尤其是SHBG在E2V/DNG者升高幅度低于EE/LNG者。

E2/醋酸诺美孕酮(NOMAc)是一种新型的口服避孕药，其含有17β－E2以及高选择性的孕激素NOMAc。Gaussem 等［16］研究了 E2/NOMAc和 EE/LNG对凝血系统的影响，结果发现与EE/LNG相比，应用E2/NOMAc者平均凝血素片段1+2水平未见升高(P＜0.01)。其他凝血参数包括:抗凝血酶、活化蛋白C抵抗、DD二聚体、纤维蛋白酶原、PAI－1在两组间差别均有显著意义，两组对血小板聚集无明显影响。因此认为E2/NOMAc较EE/LNG对凝血和纤溶参数的不利影响更小，这就意味着E2/NOMAc的血栓风险更小。

3.3 COCs对多囊卵巢综合征患者凝血的影响

多囊卵巢综合征(PCOS)本身就是一种代谢综合征，而目前认为代谢综合征具有同时增加动脉血栓风险和 VTE风险［17］。因此 COCs对 PCOS人群凝血的影响越来越受到人们关注。凝血和纤溶途径的异常会引起PCOS女性心血管疾病的进展。PCOS患者中观察到的凝血参数的改变是不一致的，有些报道认为凝血和纤溶系统活性同时增加［18］，PAI－1水平保持不变［19］。也有些报道认为 VWF因子、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、蛋白C、蛋白S以及抗纤维蛋白酶保持正常水平，APC、纤维蛋白酶原、α2 －抗纤维蛋白酶存在抵抗［20，21］。Yildiz 等［22］证实PCOS患者总体纤溶能力下降，提示呈现促凝状态。其他一些研究者也观察到PCOS患者的纤溶低下状态［18］。

关于PCOS患者应用COCs血栓栓塞风险的报道很少，其中一项研究评估了具有痤疮、多毛症状和/或PCOS患者服用含有35μg EE/2mg CPA的COCs引起VTE的风险，结果发现相比较于非用药者使用EE/CAPT其他类COCs者OR值分别为2.2和7.44［23］。由于缺乏PCOS患者使用COCs对凝血系统影响的数据，因此我们必须从健康女性来推断，可以寻找一些与血栓风险相关的标记，如年龄、肥胖、代谢综合征状态、VTE既往史或家族史、以及血栓形成倾向等，以提高临床治疗效果和预防血栓发生，尤其是给予COCs治疗之前。还应该指出的是，目前认为没有必要让PCOS患者在用药前进行实验室相关血栓筛查，其治疗过程和正常女性一致［24］。

有证据显示，COCs中与EE结合的孕激素抗雄激素活性越强，其血栓风险越高，因此我们必须对PCOS人群谨慎应用此类药物。比较理想的模式是个体化治疗，评估每种选择的利弊。目前认为单纯孕激素避孕药比较适合于代谢综合征和肥胖的女性，但如果出现出血症状，可以改为血栓风险最低的含有LNG的COCs。单纯孕激素避孕药不能像其他避孕药一样改善高雄激素症状，因此当雌激素禁忌或VTE风险明显增高时，才考虑选择单纯孕激素的避孕药。

此外，对于存在蛋白S、蛋白C或抗凝血酶遗传性缺陷的女性，服用COCs期间具有较高的VTE风险，尤其是同时存在其他血栓风险时，此时VTE可以发生在年轻女性［25］。另外，超重或/和办公室女性其VTE基础风险升高，任何避孕药的选择尤其是新型避孕药更习惯于首先应用于血栓高风险人群，此时将会放大这种风险。因此只有对具有和不具有血栓风险的女性人群进行前瞻性研究，才能确定一种新型COC的真正影响。目前正对E2为配方的口服避孕药进行此类研究，以确定E2/E2V的安全性。

4 结语

雌激素的剂量和类型以及孕激素的种类都可以影响凝血系统和肝蛋白的变化，雌激素剂量越高其促凝作用越明显，同时较弱的雌激素E2和E2V与EE相比，不会刺激雌激素依赖性肝蛋白的增加。而具有雄激素样特性的孕激素可以对抗EE对肝蛋白和凝血因子的刺激，非雄激素样或抗雄激素样特性的孕激素对EE的对抗作用有限。值得庆幸的是，由于种族和生活习惯的差异中国女性的VTE风险低于西方女性。只要我们谨慎选择同时给予必要的监测，就可以将COCs的作用发挥最大而风险降至最低。

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