淋巴细胞主动免疫联合小剂量IVIG治疗URSA 的初步探讨

崔 蓉 苗竹林 赵文忠 秦卫兵 王小兰 杨 宁 王一峰

广东省计划生育科学技术研究所(广州，510600)

不明原因复发性流产(URSA)是指连续≥3次自然流产，排除染色体、内分泌、解剖、自身免疫异常以及感染等方面因素，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型复发性流产。目前URSA的治疗方法主要是淋巴细胞主动免疫疗法和静脉输注免疫球蛋白(IVIG)。两种治疗方法机理均尚未明确，治疗成功率也较为相近。本研究采用淋巴细胞主动免疫联合小剂量IVIG治疗方案，旨在探讨联合应用的疗效是否优于单一治疗方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2010年5月～2011年5月在本院诊治连续自然流产≥3次的患者，排除染色体、解剖、内分泌异常，排除全身疾病和生殖道感染等病因，抗核抗体、抗心磷脂抗体及抗β2糖蛋白抗体阴性，抗人类白细胞抗原(HLA)-Ⅰ、Ⅱ抗体检测阴性，共72例，按患者治疗意愿分为观察组和对照组。均无活产、死胎及死产史。

1.2 方法

两组均先行淋巴细胞主动免疫治疗至HLA-Ⅰ、Ⅱ抗体检测阳性。于停经30～40 d，血βhCG值升高提示妊娠即开始治疗。观察组采用淋巴细胞主动免疫与小剂量IVIG交替治疗，每次治疗间隔2周，至妊娠12周。对照组仅采用淋巴细胞主动免疫治疗，每次治疗间隔2周，至妊娠12周。治疗期间动态监测血β-hCG值，妊娠45d行超声检查排除异位妊娠及滋养细胞疾病，并关注有无阴道流血、腹痛、腰酸等不适症状。

1.2.1 淋巴细胞主动免疫治疗 抽取供血者(需排除血液传播性疾病及溶血性疾病)空腹静脉血30ml，与等量生理盐水混合，采用Ficoll密度梯度离心收集淋巴细胞，调节细胞数为 (2～3)×1010/L，于患者前臂内侧分3点皮内注射，每2～3周治疗1次，共4次。完成治疗10d后，抽血检测抗HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ抗体，若为阳性，则嘱患者6个月内妊娠;若仍为阴性，则追加治疗1个疗程至抗体阳性。

1.2.2 IVIG 按照200mg/kg静脉滴注免疫球蛋白(山西康宝生物制药有限公司)，滴速为30滴/min。

1.2.3 观察指标 妊娠＞12周视为治疗成功，活产视为妊娠成功。

1.3 统计学分析

采用SPSS 12.0统计软件，计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 一般情况

观察组47例，平均年龄31.3(23～42)岁，3次流产31例(66.0%)，≥4次流产16例(34.0%);对照组25例，平均年龄28.7(21～39)岁，3次流产17例(68.0%)，≥4次流产8例(32.0%)。两组对象年龄和流产次数差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 妊娠结局

观察组47例中有38例足月分娩，3例早产，1例孕26周合并急性阑尾炎流产，5例再次发生流产，治疗成功率89.36%;对照组25例中有15例足月分娩，1例36周胎膜早破早产，1例双胎34周早产，8例流产，治疗成功率68.00%。两组治疗成功率比较差异有统计学意义(χ2=5．033，P ＜0.05)。

2.3 不良反应

所有患者均未发生严重不良反应。仅1例IVIG有轻度皮疹，无发热，6h后皮疹自然消失。

3 讨论

妊娠犹如半同种异体移植，胚胎与母体间存在着复杂的免疫平衡关系，其通过诱导母体产生免疫耐受，使得胚胎虽然被母体所识别却不被排斥，妊娠得以维持。目前生殖免疫学领域的探索提示妊娠的维持涉及诸多因素:诸如胎盘HLA的表达异常;T淋巴细胞亚群、补体系统异常和NK细胞平衡失调等［1］。对于URSA患者的临床处理，20世纪80年代Beer和Taylor等人创立了免疫疗法，采用不相关个体淋巴细胞进行同种致敏治疗，抑制母胎间的细胞性免疫排斥反应，减少流产率，从而开辟了免疫疗法新途径。主动免疫治疗可以诱导封闭抗体的产生，降低自然杀伤细胞活性，从而减少对胚胎的免疫攻击，诱导母胎耐受，可使URSA患者Th1/Th2平衡向Th2方向偏移，并有利于促进妊娠向成功方向发展，因此主动免疫疗法已经成为治疗URSA的有效措施之一。据报道，淋巴细胞免疫治疗的妊娠成功率达到70% ～90%，本文结果与之相似。

IVIG治疗URSA的作用机制尚未完全阐明，但是对淋巴细胞反应和细胞因子产物的平衡调节应该是IVIG治疗免疫机制的核心［6］。目前认为可能通过多种免疫机制发挥作用，包括中和自身抗体和抗独特型抗体，抵制补体介导的免疫损伤，调节细胞因子，以及阻断Fc受体介导的炎性反应，调节树突状细胞的分化和成熟等［7］。目前，国内外已广泛采用IVIG治疗复发性自然流产。而关于IVIG的治疗剂量、治疗持续时间以及治疗间隔时间目前尚处于探索阶段，国内外尚无统一的标准。常规使用剂量是400～500mg/kg，于妊娠开始至妊娠28周。Raphael等［8］用低剂量 IVIG治疗免疫性流产，剂量为200mg/kg，直至妊娠26～30周，结果发现IVIG治疗组和未治疗组妊娠成功率有统计学差异，表明低剂量IVIG治疗对于较大年龄的免疫性流产者是有效的。Stricker等［9］也得出同样的结论。

本研究中观察组采用淋巴细胞主动免疫联合小剂量IVIG，治疗维持至妊娠12周，其妊娠成功率明显高于仅采用淋巴细胞主动免疫治疗的对照组。分析其原因，可能是根据复发性流产病因免疫学分型，部分患者母-胎免疫识别紊乱［10］，这是患者因为自身抗体(如抗心磷脂抗体)在临床检测工作中阳性表达率低，不易检出，而被归入母-胎免疫识别低下型URSA。当进入观察组后，免疫球蛋白对其自身免疫异常增高亦有治疗作用，故而其妊娠的成功率显著高于单纯的淋巴细胞主动免疫治疗;亦可能是两种治疗手段叠加后其在作用机制上相互促进。对此尚需进一步的相关研究予以解答。

IVIG为商品化制剂，具有临床易获取等许多优点，但价格昂贵，即使小剂量的花费也远远高于淋巴细胞主动免疫治疗方案，此外偶尔会出现变态反应症状［11］。而选择淋巴细胞主动免疫治疗的患者许多存在寻找合格的供血者困难，去往有开展淋巴细胞主动免疫治疗的医疗机构路途遥远等问题。本研究的联合方案不仅效果明确，治疗的成功率明显高于单纯的淋巴细胞主动免疫治疗，且不良反应少，又可减少患者孕期就诊次数，降低医疗费用，值得在临床中进一步开展大样本的相关研究。

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9 Stricker RB，Winger EE.Update on treatment of immunologic abortion with low-dose intravenous immunoglobulin［J］.Am J Reprod Immunol，2005，54(6):390-396.

10 李大金.生殖免疫学［M］.上海:复旦大学出版社，2008:149-154.

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