妊娠期甲状腺疾病与产科并发症

李淑英 杨 华 姚小梅

1.天津中心妇产科医院(300100);2.天津医科大学基础医学院病理生理教研室

妊娠期甲状腺疾病很常见。流行病学研究显示，约有2% ～3%的孕妇甲状腺功能减退(甲减)，其中0.3% ～0.5% 为临床型甲状腺功能减退(OH)，2% ～2.5% 为亚临床型甲状腺功能减退(SH);甲状腺功能亢进(甲亢)较少见，占孕妇的0.1% ～0.4%［1，2］。生活在缺碘地区的孕妇，孕期出现甲状腺功能障碍的危险性增加，如果不治疗，容易引起流产、早产和妊娠期高血压疾病等不良产后并发症和新生儿神经心理发育障碍、智力低下等［1～6］。

1 妊娠期甲状腺生理功能

碘是甲状腺激素合成所必需的，甲状腺合成三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)。胎儿的甲状腺到妊娠第10～12周开始富集碘，妊娠第20周的胎儿才产生控制甲状腺激素合成和分泌的垂体甲状腺刺激素(TSH)。妊娠早期母体的少量甲状腺素通过胎盘传递来维持胎儿正常的甲状腺功能［3］。妊娠妇女只有摄入足量的碘，才能保证甲状腺激素的合成。

2 妊娠期甲状腺功能减退与产科并发症

2.1 OH

2.1.1 诊断标准OH的特点是血清TSH水平升高，游离T4(FT4)水平降低［2］。我国的OH诊断标准是:血清TSH＞妊娠期参考值的上限(97.5th)，血清FT4＜妊娠期参考值下限(2.5th);如果血清TSH＞10mU/L，无论FT4是否降低，均按照OH处理［7］。

2.1.2 病因OH最主要的原因是碘缺乏，在碘摄入充足的地区最常见的原因是自身免疫性甲状腺炎。其他原因包括甲状腺切除、放射性碘治疗、抗甲状腺药物、先天性甲状腺功能低下、垂体和下丘脑疾病等。发病率为0.2% ～1.0%。

2.1.3 对孕妇和胎儿的影响OH可增加自发性流产、死胎和围生期胎儿死亡的风险，其他常见的并发症还有妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重、胎儿窘迫、新生儿先天性甲减。TSH≥6mU/L与TSH＜6mU/L的妊娠中期孕妇相比，前者胎儿的死亡率明显增高(3.8%和0.9%);TSH ＞10mU/L的孕妇，胎儿死亡的几率上升至 8.1%［2，8］。未经治疗的OH 孕妇其胎儿死亡、流产、循环系统畸形和低体重儿的发生率显著增加［9］。而最严重的并发症是后代智力低下。Haddow等［8］报道孕期甲状腺功能低下且未治疗的妇女，其子女7～9岁时即会表现出智力障碍。

2.1.4 治疗妊娠期首选左甲状腺素(LT4)治疗。LT4起始剂量为50～100μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量［7］。治疗不仅可以为新生儿的大脑发育提供足量的甲状腺素，而且可以减少妊娠早期流产的发生。妊娠期OH的血清TSH治疗目标是:妊娠早期0.1 ～2.5 mU/L，妊娠中期0.2 ～3.0 mU/L，妊娠晚期0.3～3.0mU/L。一旦确诊应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标［7］。Abalovich 等［10］报道，与没有接受充足治疗的OH孕妇相比，接受充足治疗者早期流产的几率会降低4%。另有一些研究报道早期妊娠并接受治疗的OH孕妇其产科和新生儿的并发症并无增加;对于严重的OH孕妇，若未给予LT4充分治疗，60%会出现流产;但若经过充分治疗均可正常妊娠直至分娩［11～14］。

2.2 SH

2.2.1 诊断标准美国甲状腺学会(ATA)将SH定义为血清TSH在2.5～10mU/L之间，血清FT4浓度正常。由于我国多项研究获得的妊娠早期的参考值上限都显著高于ATA定义的范围［15，16］。我国将SH的诊断标准修订为“血清TSH＞妊娠期特异参考值的上限，血清FT4浓度在参考值范围之内”［7］。

2.2.2 对孕妇和胎儿的影响Casey等［17］对17 000名孕妇的回顾性研究提示，SH会增高妊娠相关并发症的发生风险，包括妊娠期高血压疾病、早产、低体重儿、胎儿窘迫、胎盘早剥和产后大出血，其发生率是甲状腺功能正常孕妇的2～3倍。Negro等［18］报道，妊娠早期TSH为2.5～5.0 mU/L的孕妇较TSH＜2.5 mU/L的孕妇流产几率增加。研究表明，流产和TSH增高有直接关系［19～21］，但也有报道孕妇轻度SH升高与妊娠期间不良产科并发症，如早产、胎儿窘迫和胎儿死亡之间无关。Wang等［22］报告，SH和自发流产相关，但是与妊娠期高血压疾病、早产、贫血、产后出血、胎儿窘迫和低出生体重无关。Mannisto等［23］报道妊娠12周时甲状腺功能对围生期死亡率没有影响，其并发症与甲状腺自身免疫有关，而与甲状腺功能无关。Cleary－Goldman等［24］认为其并发症与低甲状腺素血症和自身免疫有关。因研究结果各有不同，妊娠期SH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确［7］。

2.2.3 治疗国外认为LT4治疗对孕妇和胎儿无有害影响，建议妊娠早期将TSH水平控制＜2.5mU/L，中期和妊娠晚期 ＜ 3.0mU/L［2］。我国建议妊娠期SH伴抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性者应当接受LT4治疗;但对SH而TP0Ab阴性者可以不予治疗［7］。

2.3 单纯性低甲状腺素血症(IH)

2.3.1 诊断标准孕期血清TSH正常，血清，FT4水平低于参考值范围的第5或者10百分位数［7］。

2.3.2 病因引起IH的首要原因是碘缺乏。

2.3.3 对孕妇和胎儿的影响IH孕妇所生育子女在精神和运动发展方面的得分都较低，且注意力下降、多动及智力低下的发生率均高于对照组［2］。对甲状腺功能异常(SH、IH、TPOAb效价增高)的孕12～16周妇女进行研究，结果表明其子女的平均智商和运动功能评分均明显低于对照组。孕妇血清TSH的增加、总T4(TT4)的减少以及TPOAb滴度的增加分别与后代的智商评分较低或运动评分较低存在相关性［25］。

2.3.4 治疗目前不推荐用LT4治疗IH。为避免碘缺乏，建议食用加碘盐或含有碘化钾的多种维生素［2～4］。

3 妊娠期自身免疫与产科并发症

3.1 概述

甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是抗体滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清 TSH升高和FT4降低［7］。10% ～11%的美国人血清抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和TPOAb阳性，多见于女性和老年人［26］。在我国，适碘地区育龄妇女TPOAb与TgAb的阳性率分别为9.8%和9.0%［27］。抗体阳性的孕妇孕期TSH水平变化较大，妊娠前较抗体阴性的孕妇高，且50%的妇女孕前TSH＞3.0mU/L，妊娠期间 TSH水平可正常 (＜2.5mU/L)［28］。研究发现6%妊娠20周之前的妇女TPOAb阳性，且与TPOAb阴性的孕妇相比，妊娠早期抗体阳性的孕妇血清 TSH 和 FT4降低［12，29］。

3.2 对孕妇和胎儿的影响

甲状腺自身抗体阳性在育龄妇女中很常见，并可能与甲状腺功能异常有关。1990年首次报道流产风险增加与甲状腺抗体之间的关系，提出妊娠早期TPOAb呈阳性的孕妇流产的发生率明显高于TPOAb阴性孕妇。目前研究证实甲状腺功能正常但TPOAb抗体阳性的妇女比甲状腺功能正常且TPOAb阴性的妇女流产风险增高2～4倍［30］。研究发现，甲状腺自身免疫性疾病与复发性流产增加有关。母体的甲状腺抗体与妊娠37周前的早产、产后甲状腺炎、流产后甲状腺炎及胎盘早剥的风险增高有关。对甲状腺自身抗体和早产风险相关性的前瞻性研究表明:TPOAb阳性的孕妇早产的风险显著增加［31］。

甲状腺抗体和产科并发症之间关联的原因尚不清楚。可能是甲状腺抗体直接引起，抑或是引起了其他自身免疫综合征，还可能由于抗体限制了甲状腺的储备功能。关海霞等［32］对664例妊娠晚期妇女甲状腺疾病特点及甲状腺自身抗体变化的研究表明，妊娠晚期妇女甲减的患病率高，同时甲状腺自身免疫功能受到抑制。甲状腺功能正常但抗体阳性孕妇的流产及早产风险可以通过LT4治疗而降低［2］。

4 甲亢与产科并发症

4.1 概述

甲亢指甲状腺产生过量的甲状腺激素，主要分为免疫性和非免疫性甲状腺疾病。非免疫性甲状腺功能亢进最常见的是短暂性甲亢，特征为妊娠早期发生，血清 FT4升高且血清TSH水平无法检测到，缺乏甲状腺自身免疫。约70%的甲亢妇女有妊娠剧吐，妊娠15周随呕吐减轻血清FT4恢复，但血清TSH仍被抑制［33］。实验室评价包括血清TSH、FT4和甲状腺受体的抗体(TRAb)水平测定。高水平的TRAb通过胎盘屏障可能影响到胎儿和新生儿的甲状腺功能［34］。

4.2 治疗

重点是防止出现孕产妇、胎儿及新生儿并发症。首选抗甲状腺药，尽可能使用最低剂量的抗甲状腺药物维持FT4在一定水平。过量的抗甲状腺药可能影响胎儿的甲状腺功能，引起甲减和(或)甲状腺毒症［4，7］。

5 孕期甲状腺功能和抗体测定

是否所有孕妇都应该进行甲状腺功能和抗体测定目前尚有争议。有研究不推荐在孕期常规进行甲减评估，因为对21 846名妇女进行孕期筛查(中位孕龄为12+3d)后，虽进行相应的甲减治疗，仍不能提高其3岁子女的认知能力，因而认为筛查对防止儿童的认知功能损害没有意义［33］。但另一方面，有研究认为由于妊娠期甲状腺功能障碍及其所引发的产科并发症是可以预测的，因此建议在妊娠期间筛查甲状腺功能，特别是对那些有甲状腺疾病或家族史的甲状腺或其他自身免疫性疾病的女性。研究［33］对安徽省妊娠20周内的1 017名孕妇甲状腺功能障碍与胎儿和婴幼儿发育异常的相关性进行了研究，结果提示即使在碘含量充足的地区，也应对孕妇的甲状腺功能进行常规检测，及早发现并关注罹患甲状腺疾病的孕妇。美国临床内分泌协会推荐孕前和孕早期常规测定TSH［34］，2011年美国甲状腺协会指南提出，在妊娠早期推荐或反对普遍的TSH筛选均缺乏足够的证据［35］。虽然是否评估孕妇的甲状腺功能尚存在争议，但对于未治疗甲状腺疾病的孕妇，由于可能引起产科和新生儿的并发症，建议孕期尽早确定母体是否存在甲状腺功能障碍［3］。国内专家也主张对高危人群进行孕前筛查，经筛查发现的甲减妇女应当及时并足量补充外源性甲状腺素，并且在血清TSH水平＜2.5mU/L的基础上再妊娠。对于甲状腺疾病的高危人群和妊娠的高危人群应考虑测定甲状腺功能和自身抗体［5］。

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