刺激响应性聚合物载药纳米胶束研究进展

宋一凡，柴　云，张普玉

(河南大学 化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南 开封 475004)



刺激响应性聚合物载药纳米胶束研究进展

宋一凡，柴云，张普玉*

(河南大学 化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南 开封 475004)

刺激响应性聚合物纳米胶束是目前药物控制释放体系的研究热点之一，其原理是将疏水性药物以物理或化学方法包覆在具有核/壳结构的纳米微球中，通过环境刺激响应控制药物的包覆与释放，可增加疏水性药物溶解度、提高药物利用率、降低药物毒副作用，具有显著的研究价值和应用前景. 本文中我们主要介绍了不同类型刺激响应性聚合物纳米胶束在药物控制释放体系的研究进展.

刺激响应性；纳米胶束；研究进展

聚合物纳米胶束[1]是由两亲嵌段共聚物在选择性溶液中自组装形成的，具有核/壳结构的纳米微球. 两亲嵌段共聚物分子结构中同时含有亲水性和疏水性高分子基团或链段，在选择性溶剂中，与溶剂有较强亲和作用的链段会暴露在溶剂环境中，而与溶剂亲和作用较差的链段则被包裹在纳米微球的内部，自组装成微相分离的核/壳纳米微球结构，即为聚合物纳米胶束.

刺激响应性聚合物，又称智能高分子[2]，指的是外界环境发生微小变化(刺激)时，聚合物自身感知刺激，作出响应，产生相应的结构形态、物理性质、化学性质等变化甚至突变的一类聚合物. 目前，常见的外界刺激有温度、pH、氧化还原性、离子强度、磁、光、电、生物酶等. 功能化的两亲嵌段共聚物对于刺激具有高响应性，可选择性嵌入某种特定的功能性基团，制备具有刺激响应性的聚合物纳米胶束，在实际应用中给予了按需设计具有特定响应性聚合物的可能性.

相比于传统药物的水溶性差、高毒副作用、吸收率低等缺点，刺激响应性双亲嵌段共聚物可通过物理包埋、化学结合和聚离子复合等，在自组装过程中将疏水性药物包覆或键合在聚合物中，形成载药纳米胶束，弥补传统药物的不足；再通过修饰，接上具有生物识别能力的基团，可实现药物的靶向控制释放. 将刺激响应性聚合物纳米胶束应用于药物控制释放体系已成为药物控制释放领域的重要研究方向[3]. 本文综述了近年来不同类型单一刺激响应性聚合物纳米胶束和多重刺激响应性纳米胶束在药物控制释放体系的新进展.

1　单一刺激响应性聚合物纳米胶束

1.1温敏性聚合物纳米胶束

温敏性是刺激响应性聚合物纳米胶束最受关注的一种刺激响应性，广泛应用于药物控制释放体系的研究. 纳米胶束的温敏性由聚合物分子中含有的至少一种亲/疏水性能随温度发生变化的链段调控，聚合物分子在该温度附近发生微相分离，自组装成胶束. 这个临界温度称作临界溶解温度(Critical Solution Temperature, CST)，包括最高临界溶解温度(Upper Critical Solution Temperature, UCST)和最低临界溶解温度(Lower Critical Solution Temperature, LCST). 机体生理温度为37 ℃左右，肿瘤组织温度大约为40～42 ℃，故CST接近这一温度范围的温敏性聚合物纳米胶束有望应用于负载抗肿瘤药物的临床医学研究. 最常见的温敏性单体为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)，其LCST在32 ℃左右；此外，聚丙烯酰胺类、聚酯类、聚醚类及兼备两种或两种以上该类官能团的双亲嵌段聚合物[4]均可能对外界环境的温度变化具有响应性.

RWEI等[5]用叔丁基丙烯酰胺(NTBA)作为第二单体，以四甲基哌啶氧化物(TEMPO)作为稳定的氮氧自由基，与NIPAAm发生氮氧自由基活性聚合(NMRP)反应，合成双亲嵌段共聚物 PNIPAAm-b-PNTBA，当PNIPAAm和PNTBA物质的量之比为9:1，聚合物胶束溶液质量分数为5%时，其LCST为37.4 ℃，十分接近生理温度. LUO等[6]以聚丙烯酸酯-聚乙二醇-聚丙烯酸酯双亲三嵌段共聚物(PA-b-PEG-b-PA)为主链，PNIPAAm为侧链，合成粒径在45～100 nm的梳形聚合物胶束PNIPAAm-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-PNIPAAm，LCST约34～38 ℃，细胞毒性测试表明，胶束在药物控制释放材料应用中具有潜在研究价值.

DING等[7]用点击化学反应，将亲水性温度响应侧链2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)或MEO3MA接枝于聚谷氨酸(PLG)主链上，合成梳型聚合物PLG-g-PMEOiMA. 在37 ℃模拟晚期内体和肿瘤细胞外围环境(pH为5.3和6.8)体外药物负载和刺激响应释放的实验中，PLG40-g-P(MEO2MA7-co-MEO3MA18)(P4)的最大累计释放率最高，分别约为70%和75%. 细胞增殖抑制研究表明，P4的半大抑制浓度(IC50)为3.80 mg·L-1.

聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)是典型的聚醚类温敏性材料. 普朗尼克(Pluronic)是由PEO和PPO组成的非离子型三嵌段共聚物，PEO和PPO链段比不同，共聚物表现出的温度响应性也随之改变. LEE等[8]将PF127与聚乙烯亚胺(PEI)键合，得双嵌段共聚物(FPEI)，再与质粒DNA通过琼脂糖凝胶阻滞形成温敏性FPEI-DNA壳交联复合胶束，可用于靶向共传递药物和基因. 羟丙基纤维素(HPC)在水溶液中的LCST为41～45 ℃，引入疏水的胆固醇(Chol)可以提高HPC-Chol与其他分子的缔合能力. BAGHERI等[9]合成了羟丙基纤维素基聚合物(HPC-PEG-Chol)，再用能够维持细胞生长的靶向制剂生物素(biotin)与之缔合，合成HPC-PEG-Chol-biotin，其LCST临近肿瘤细胞的温度(40 ℃)，有望用于抗癌药物靶向传递.

1.2pH响应性聚合物纳米胶束

类似于温敏性聚合物纳米胶束对于温度变化的敏感性，研究者们发现当机体内存在快速生长的肿瘤细胞时，营养成分和氧气供应不足，导致机体内局部糖类代谢异常，肿瘤部位酸性代谢物增多，pH值略低于正常组织(7.4左右)，约为6.5～7.2. 研究人员根据pH的这一变化，研究出了pH响应性聚合物纳米胶束，并将其应用于抗肿瘤药物负载体系的体内外实验探究. pH响应性聚合物中一般含有大量易水解或可离子化的酸性或碱性基团(如-OH、-CONH、-COOH 等)，这些基团会随环境 pH 的变化而发生电离，导致胶束内外离子浓度发生改变，基团解离的同时大分子链段间的氢键被破坏，引起胶束溶胀，显示出 pH 敏感性.

CHEN等[10]用一锅法合成负载两种抗肿瘤药物的pH响应性聚合物纳米胶束. 右旋糖苷为亲水链段，甲氨蝶呤-3-氨基苯酚硼酸(MTX-PBA)为疏水链段，多柔比星(DOX)为第二种负载药物，在磷酸缓冲溶液(PBS)中形成以包覆的DOX为核的载药胶束，当环境变为酸性时，MTX-PBA的硼酸酯键断裂，MTX和负载的DOX都被释放出来.

XU等[11]制备了一种双重pH响应N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物胶束，聚合物胶束中含有的安息香-亚胺键可使胶束交联，提高循环稳定性，当载药胶束运送至肿瘤组织附近，微酸的pH(6.5)环境使安息香-亚胺键断裂，包覆的阿西替尼(AXI)释放，此为第一重pH响应性，将DOX通过腙键接于HPMA上，细胞内吞作用使胶束进入细胞溶酶体环境后，pH约为5.0，腙键水解，DOX释放为第二重pH响应性，双重pH响应有效较好的抗肿瘤血管生成作用，肿瘤生长抑制率达88%.

DENG等[12]将二甲基马来酸酐引入PEG-b-PCL胶束，生成对酸不稳定的β-羧基酰胺基团，作为侧链，调控聚合物胶束的pH响应性. 中性环境中，β-羧基酰胺基团带负电，吸引带正电荷的DOX包覆于胶束中，进入酸性环境后，基团水解，胶束带负电，电荷反转使DOX被释放. 此外，组氨酸[13]、聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)[14]等都是常用于制备pH响应性聚合物纳米胶束的原料.

1.3光敏性聚合物纳米胶束

与传统的环境响应性相比，光敏性是一种以光作为外加刺激，控制聚合物胶束对药物的负载和智能控释的一类新型智能响应，光作为一种清洁的、 非侵入式的、无需改变内部条件的一种外界刺激，毒副作用小，而且可以通过对波长和强度的调整，精确地控制作用时间、位置和剂量，达到其对药物的控制释放. 通过某些功能基团(如偶氮苯类、螺吡喃类等)的光化学反应或光物理反应，人们开发出了一系列光敏性聚合物纳米胶束.

偶氮苯类在紫外光或可见光的照射下，会发生由稳定非极性反式结构向极性强的顺式同分异构体转变. 当在胶束中引入较多偶氮苯基团时，累积的构型变化会使自组装的胶束发生剧烈的形貌变化. PEARSON等[15]将偶氮苯基团作为疏水性内核，半乳糖做亲水性壳，制备了一系列对紫外光敏感的聚合物纳米载药胶束，负载模型药物尼罗红的胶束在人的黑素瘤A375细胞中具有高的细胞摄入量，细胞毒性小，有望用于治疗黑素瘤的载药体系.

NIU等[16]通过铜催化的叠氮炔环加成反应将螺吡喃发色团键合在聚乙二醇修饰的聚果酸上作为侧链，制备双亲嵌段共聚物mPEG-b-poly(Tyr)-SP，该聚合物在紫外光照射下可负载香豆素102自组装成球状载药胶束，在可见光照下释放药物，并可在光控下反复自组装.

此外，KIM等[17]合成了一种二氢卟吩e6连接的响应性活性氧类聚乙二醇-b-聚硫化丙烯(PPS-PEG-Ce6)双亲嵌段聚合物纳米胶束，可负载DOX，光照下，光敏感剂和二氢卟吩e6反应生成活性氧和自由基，加速DOX的释放，黑暗中构型恢复.

1.4氧化还原响应性聚合物纳米胶束

双硫键是氧化还原刺激中最常用的官能团，在正常的机体环境中，双硫键稳定存在，当与还原剂如谷胱甘肽(GSH)或二硫苏糖醇(DTT)反应后可生成硫醇，更有趣的是，机体细胞内的GSH浓度比细胞外高出200倍，而这一差异使得细胞内的GSH具有还原性，而细胞外的则不具备这一性能.

ZHANG等[18]应用双硫键的这一性能，将其引入双亲嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯-2,2-苄基叠氮三亚甲基碳酸酯)(mPEG-b-P(DTC-ADTC))，制得一种核交联的还原响应性聚合物纳米胶束，核交联提高了载药胶束的稳定性，双硫键的存在使胶束在还原剂的存在下快速释放所负载药物.

YANG等[19]同样以双硫键为氧化还原刺激响应性官能团，通过氢键和双硫键合成聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段聚合物，胶束在控释药物的过程中同样显示了氧化还原响应性. ZHANG等[20]用双硫键连接抗癌药物紫杉醇(DTX)，同样制备了氧化还原响应性聚合物纳米载药胶束聚乙二醇-聚己内酯-SS-紫杉醇(mPEG-PCL-SS-DTX).

1.5其他响应性聚合物纳米胶束

除了上述常见的各种响应性，磁性、葡萄糖响应性和离子响应性等其他多种刺激响应也都有相关研究.

AO等[21]通过超声破碎和微乳液法将顺磁性的氧化铁颗粒和DOX 负载于一种肝素-叶酸胶束上，制备出具有磁性的高药物负载量的靶向胶束. LI等[22]合成了用于负载胰岛素和葡萄糖氧化酶的的葡萄糖响应性聚合物纳米胶束，当微环境中葡萄糖含量发生变化时，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖降解，释放胰岛素. CAI等[23]以聚二甲氨基甲基丙烯酸乙酯为阳离子聚电解质，海藻酸为阴离子聚电解质，制备了一种可负载DOX的离子响应性聚合物胶束，当 [COOH]:[NR2]在6:4到4:6之间时，可形成胶束，随着溶液中NaCl浓度的增大，DOX释放率也增快.

2　多重刺激响应性聚合物纳米胶束

单一的刺激响应性可以在一定程度上控制聚合物纳米胶束所负载药物的控制释放，但是，其响应性受到外部条件的限制，故而研究人员逐渐开始研究具有多重刺激响应性的聚合物纳米胶束，用不同的刺激分别或同时控制胶束的自组装及药物的控制释放，来更精确调节药物控释，获得多重耐药性能，以达到更好的治疗效果.

YANG等[24]通过RAFT合成甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-b-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物(P(DEAEMa-b-NIPAAm)s)，再用炔丙胺修饰端基，再通过点击化学将β-环糊精(β-CD)与端基连接，制得CD-PDEA-b-PNIPAAm-b-PDEA-CD，PNIPAAm具有温度响应性，PDEA具有pH响应性，β-CD具有载药空腔，调节温度和pH可以得到具有不同响应效果的药物载体. 此外，其功能型端基还有望进一步组装和修饰，制得其他复合功能型衍生产物.

LEE等[25]合成光致降解的聚异丙基丙烯酰胺-邻硝基苄羟基-聚(4-甲基-己内酯)(PNIPAAm20-ONB-PMCL49)，LCST为39.3 ℃，十分接近生理温度，改变光照可调控负载药物的胶束释药过程. ZHANG等[26]制备了兼具葡萄糖响应性和温度响应性的聚乙二醇接枝的聚苯硼酸(P(PBA)-g-P(PEG))纳米胶束. WANG等[27]成功地将pH响应性和光响应性应用于一种聚二异丙醇胺甲基丙烯酸乙酯胶束，用于负载DOX，调节pH和用近红外光刺激均可释放DOX.

ZOU等[28]以ε-己内酯(CL)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)为单体，先后以开环聚合(ROP)和ATRP合成PCL-SS-PDMAEMA，再与油酸修饰的Fe3O4纳米粒子在水溶液中混合自组装，得PCL-SS-PDMAEMA/Fe3O4磁性复合胶束，该胶束具备温度、氧化还原和磁性多重响应性，负载多柔比星(DOX)的胶束的释药性可通过调节交变磁场(AMF)或改变二硫苏糖醇(DTT)溶液浓度实现.

3　结论

刺激响应性聚合物纳米胶束作为药物控制释放体系的重要研究方向，受到研究者的广泛关注，聚合物纳米胶束体系从无刺激响应性，到单一刺激响应性，再到多重刺激响应性，从单一的核/壳结构到壳交联或核交联，智能控释载药体系的研究发展迅速，药物的毒副作用在一定程度上有所减少，智能胶束的稳定性、药物控释能力和药物利用率都有了较大提升，但对于聚合物胶束空间结构的精确控制，及载药胶束在机体内控释效果及机体排异性等临床医学研究仍需进一步开展.

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[责任编辑：刘红玲]

Progress of stimuli-responsive nanomicelles for controlled drug delivery

SONG Yifan, CHAI Yun, ZHANG Puyu*

(InstituteofFineChemistryandEngineering,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China)

Stimuli-responsive nanomicelle is currently one of the highlights in the drug controlled release system. The theory is that hydrophobic drugs can be covered in a nanometer microsphere with core/shell structure, by physical or chemical methods, and be released when the environment changes. Micelle with drugs can increase the solubility of hydrophobic drugs, improve the utilization efficiency, and reduce the side effects, which has significant research and application value. In this article we mainly introduces the research progress of different types of stimuli-responsive nanomicelles in drug controlled release systems.

stimuli-responsive； nanomicelle； research progress

2016-06-20.

宋一凡(1992-)，女，硕士生，研究方向为功能高分子.*

, E-mail: zhangpuyu@henu.edu.cn.

O631.1

A

1008-1011(2016)05-0655-05