过渡金属催化苯并咪唑衍生物的合成研究进展

赖贞贞，王建红，刘亚威, 杨鹏坤，柴　岭，徐　浩，徐元清*，安光旭

(1.河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004;　2.京东方科技集团股份有限公司，北京 100015)



过渡金属催化苯并咪唑衍生物的合成研究进展

赖贞贞1，王建红1，刘亚威1, 杨鹏坤1，柴岭1，徐浩1，徐元清1*，安光旭2

(1.河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004;2.京东方科技集团股份有限公司，北京 100015)

苯并咪唑衍生物具有多种生物活性，在医药、农药等领域有着广泛的应用，该类化合物的合成也是当前的研究热点之一. 过渡金属催化苯并咪唑的合成方法具有简单、直接、高效等优点，近年来发展迅速，寻找更简单、高效、廉价、环保的催化体系，一直是化学工作者研究的目标. 本文综述了当前报道较多的几种过渡金属催化合成苯并咪唑新方法的研究进展，并简要介绍了各类催化体系的优缺点.

过渡金属催化；苯并咪唑；合成方法

苯并咪唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，具有抗艾滋[1]、抗病毒[2]、抗癌和抗增殖[3]、杀菌消炎[4]、抗高血压、抗组胺和抗寄生虫[5]等多种多样的生物学活性和药物活性. 含有苯并咪唑骨架结构的药物已广泛应用于治疗多种疾病，如治疗胃溃疡药物奥美拉唑、兰索拉唑，抗病毒药物马立巴韦，抗高血压药物替米沙坦、坎地沙坦，治疗过敏性炎症的咪唑斯汀、阿司咪唑等. 所以这类化合物的合成方法也吸引了很多人的关注. 近年来，过渡金属催化合成氮杂环衍生物发展迅速[6]，本文作者将介绍一些过渡金属催化合成苯并咪唑化合物的研究进展.

1　钌、铱、金、钯等稀有贵金属催化剂

2015年VIDHATE等报道用环保、可回收的固体RuO2-MoO3混合氧化物为催化剂合成苯并咪唑衍生物(见图1)[7]. 该方法操作简单、反应时间较短、产率较高，催化剂经简单处理可循环利用4次，并且保持较高的催化活性；同时采用空气中的氧气作为氧化剂，环保无污染.

2016年SIDDIQUI课题组[8]报道在可见光诱导、无溶剂条件下，以苯并咪唑和胺为底物，钌催化氧化合成2-氨基苯并咪唑衍生物的方法(见图2). 该方法操作简单、反应时间较短、产率较高、反应条件温和室温即可进行；在光催化剂Ru(byp)3Cl2的催化作用下，以天然可见光为能量来源，以空气中的氧气作为氧化剂，反应非常绿色环保.

图1　RuO2-MoO3催化合成苯并咪唑衍生物Fig.1　RuO2-MoO3catalyzed synthesis of benzimidazoles

图2　Ru(byp)3Cl2催化合成苯并咪唑Fig.2　Ru(byp)3Cl2catalyzed synthesis of benzimidazoles

2015年YAN课题组报道了铱催化条件下，以N,N-二取代的邻苯二胺衍生物为底物，通过分子内的三级氨基和芳香氨基的脱氢偶联反应合成苯并咪唑的方法(见图3)[9]. 该方法反应条件温和、整体产率较高. 过渡金属催化的脱氢偶联反应，往往需要加入计算量的氧化剂或氢受体，且反应条件苛刻；但该偶联反应直接脱去氢气，不需要加入任何氧化剂或氢受体试剂，反应更加简洁高效、原子利用率更高，为苯并咪唑的合成提供一条新的思路.

图3　铱催化合成苯并咪唑Fig.3　Iridium-catalyzed synthesis of benzimidazoles

2014年，TANG等报道了以Au/TiO2为催化剂[10]，以邻硝基苯胺和醇为底物，一锅法合成2-芳基取代的苯并咪唑的合成方法(见图4). 该方法简洁高效，催化剂可回收利用，部分产物还可以在水相条件下制备，且无需额外添加氧化剂或还原剂等添加剂，为分子内C-N和C-O键的形成提供了一种新的方法.

图4　Au/TiO2为催化剂合成苯并咪唑衍生物Fig.4　Au/TiO2catalyzed synthesis of benzimidazoles

近年来，随着环境保护和可持续发展的需要，二氧化碳的捕获和利用已受到广泛关注. 作为一种绿色、可再生的碳源，CO2化学转化已被广泛研究，将其转化为一些化学品如甲酸、甲醇、环碳酸酯和酰胺化合物，形成C-H，C-O、C-C和C-N键[11]. 然而，由于CO2高的热力学稳定性，需要催化剂，目前温和条件下能高效活化CO2的催化剂仍在不断探讨中.

2014年LIU课题组报道了在纳米金催化条件下，以2-硝基苯胺为底物，在8 MPa的氢气和二氧化碳混合气体的氛围下，相对温和条件下合成杂环上无取代苯并咪唑衍生物，并获得了较好的收率(见图5)，该课题组也报道了该反应的可能机理(见图6)[12]. 这项工作为合成苯并咪唑提供了一个新的合成路线，并扩大了二氧化碳在有机合成中的应用. Au纳米粒子的独特性质为CO2废气的利用提供了多种转化的可能[13-14]，从绿色化学与可持续发展的角度来看具有深远的意义.

图5　Au/TiO2催化合成苯并咪唑Fig.5　Au/TiO2catalyzed synthesis ofvarious benzimidazoles

过渡金属催化条件下合成苯并咪唑，主要是通过C-N键的偶联反应而形成的；但通过芳基C-H的活化进行的C-N键的氧化偶联还是比较少见的. 2009年SHI课题组[15]通过钯催化活化N-芳基脒分子内的C-H键，进而实现分子内的C-N键的氧化偶联来合成2-芳基取代的苯并咪唑衍生物(见图7). 该方法简洁、高效，整体收率较高，为苯并咪唑的合成提供一种实用的合成方法.

图6　苯并咪唑衍生物的可能反应机理Fig.6　Proposed reaction mechanism for benzimidazoles

图7　过渡金属钯催化合成苯并咪唑衍生物Fig.7　Palladium-catalyzed synthesis of benzimidazoles

CHEN等[16]报道了Pd / HT催化下，2-硝基苯胺或1,2-二硝基苯与苯甲醇反应合成2-取代苯并咪唑衍生物的方法(见图8)，该反应收率较高，最高可达到98%，催化剂可回收利用，但反应温度相对较高，反应条件不够温和.

图8　Pd / HT 催化合成2-取代苯并咪唑衍生物Fig.8　Pd / HT catalyzed synthesis of 2-substituted benzimidazoles

综上所述，钌、铱、金、钯等过渡金属催化剂活性高，收率高，在有机合成中应用广泛. 然而这些稀有贵金属价格昂贵，且应用最为广泛的钯催化剂毒性较高. 随着环境保护、绿色合成的提倡，不断吸引化学工作者向更高效、更廉价、更环保清洁的过渡金属催化剂探索.

2　铜、铁、锌等低毒金属催化剂

铜、铁、锌催化剂具有低毒、廉价的特点，是理想的过渡金属催化剂，近年来得到了广泛的关注. 但由于这类催化剂相对于贵金属催化剂来说，催化活性较低，因而报道相对较少.

2007年，ZOU 等[17]报道以N-酰基邻卤苯胺和伯胺为原料，以DMSO为溶剂，在低毒、廉价的CuI/L-脯氨酸/K2CO3催化体系下，反应一段时间后先形成邻氨基苯酰胺和1,2-二取代苯并咪唑的混合物，然后在100～140 ℃加热或者添加乙酸在40～60 ℃条件下继续反应，得到1,2-二取代苯并咪唑化合物(见图9). 该反应底物酰胺不仅适用于溴代酰胺还适用于碘代酰胺；伯胺不仅适用于芳香族伯胺还适用于脂肪族伯胺，适用范围广，普适性较高.

图9　CuI催化合成1,2-二取代苯并咪唑衍生物Fig.9　CuI catalyzed synthesis of 1, 2-disubstituted benzimidazoles

2009年，HIRANO等[18]报道在DMSO中，以DBU为碱，CuI为催化剂，高效催化卤代苯胺发生分子内环化反应合成N-取代苯并咪唑的方法(见图10). 该方法采用简单、低毒、廉价的铜盐作为催化剂且整体收率较高，但相对复杂的底物限制了该方法在实际中的应用.

图10　CuI催化合成取代苯并咪唑Fig.10　CuI catalyzed synthesis of substituted benzimidazoles

传统合成苯并咪唑类化合物是由一个取代的邻苯二胺与羰基化合物的缩合反应制得. 2012年，REFAAT课题组以苯硼酸和脒作为底物，铜催化串联合成了苯并咪唑衍生物[19]，并获得良好的产率(见图11)，为苯并咪唑衍生物的合成提供一种简洁、高效的方法.

图11　铜催化合成苯并咪唑衍生物Fig.11　Copper-catalyzed synthesis of benzimidazoles

2016年MAHESH等报道在温和条件下，铜(II)催化苯胺、脂肪族伯胺和叠氮化钠串联合成苯并咪唑衍生物的方法[20](见图12). 该反应底物简单、易得，普适性较高，最高产率可达82%. 但过氧化物的使用，使该方法在实际中的应用受到了限制.

图12　Cu(OAc)2催化合成苯并咪唑衍生物Fig.12　Cu(OAc)2catalyzed synthesis of benzimidazoles

最近，高支化或树枝化聚合物的合成备受关注[21]，研究者发现含铜配合物Gn(n= 0, 1, 2)的高支化聚合物对合成苯并咪唑衍生物具有优良的催化活性. 2016年SMITHA 和SREEKUMAR[22]报道了用GLR-G2-Cu催化邻苯二胺和醛或脂肪族酮合成苯并咪唑衍生物(见图13)的反应，该方法产率较高，底物简单易得，用空气中的氧气作为氧化剂，乙醇作溶剂，无需添加卤代溶剂或其他添加剂，室温下即可反应. 该方法简单、安全、环保，且GLR-G2-Cu催化剂的可重用性好，循环使用5次仍然可保持良好的催化活性.

图13　GLR-G2-Cu催化合成苯并咪唑衍生物Fig.13　GLR-G2-Cu catalyzed synthesis of benzimidazoles

铁由于价格低廉、生物兼容性好等特点，是人们努力发展的新一代催化剂. 2015年赵丹丹等采用更加简单、高效的有氧氧化体系合成了苯并咪唑，即以Fe(NO3)3·9H2O 催化亚胺和邻苯二胺的氧化缩合生成目标产物[23](见图14). 该方法整体收率较高，为2-取代苯并咪唑化合物的制备提供了一条绿色合成途径，另一方面初步探讨了该反应的合成机理. 与之前报道的方法相比有以下优越性：催化剂价格低廉；空气作为氧化剂绿色、经济，反应条件温和；副产物为水，简单、环保、实用.

图14　Fe(NO3)3·9H2O催化合成苯并咪唑衍生物Fig. 14　Fe(NO3)3·9H2O catalyzed synthesis ofbenzimidazoles

2016年BARDAJEE等[24]报道了用Fe(III)-Schiff base/SBA-15为纳米催化剂，水介质中催化醛和邻苯二胺合成苯并咪唑衍生物(见图15). 该方法简单、收率高、反应时间短，使用绿色环保经济无毒性的水作溶剂，催化剂环保、高效、可重用性好.

图15　铁催化合成苯并咪唑衍生物Fig.15　Iron-catalyzed synthesis of benzimidazoles

SBA-15是一个应用广泛的介孔氧化硅材料具有高度有序的纳米孔，比表面积大，被广泛用作吸附剂、药物缓释材料，为了支持分子催化剂固体材料转化为非均相催化剂[25]. 铁(Ⅲ)配合物的席夫碱配体已被证明是有效的催化剂[26]. 这种复合物与SBA-15反应合成一种非均相催化剂[27]，该催化剂具有易催化分离、回收利用、高活性和强选择性等优点[28].

2015年QIAN等报道用纳米ZnO做催化剂，将邻苯二胺和醛一锅法直接合成取代的苯并咪唑(见图16)[29]. 纳米ZnO作催化剂具有低毒环保、便宜、高催化活性、可回收利用等优点，可重用性好，循环使用5次仍可保持良好的活性.

图16　纳米ZnO催化合成苯并咪唑衍生物Fig.16　Nano ZnO catalyzed synthesis of benzimidazoles

3　结语与展望

苯并咪唑衍生物由于其广普的生物活性，在农药和医药领域都有着广泛的应用. 过渡金属催化的苯并咪唑衍生物的合成方法，具有简单、直接、高效等特点，在相应药物分子的合成中具有不可替代的作用. 因而开发低毒、廉价的过渡金属催化的苯并咪唑合成方法以及实现催化剂的高效回收利用，具有资源、环境、健康等多重优势. 目前开发的方法多以金属盐类作为催化剂，回收利用困难，因而开发活性高、稳定性高、回收利用简单的非均相催化剂将是未来的一个研究热点.

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[责任编辑：吴文鹏]

Research progress of transition metal-catalysis synthesis of benzimidazoles

LAI Zhenzhen1, WANG Jianhong1, LIU Yawei1, YANG Pengkun1,CHAI Ling1, XU Hao1, XU Yuanqing1*, AN Guangxu2

(1.CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China;2.BOETechnologyGroupCo.,Ltd.Beijing100015,China)

Benzimidazoles have a wide variety of bioactivities, and are widely applied in the field of medicines and pesticides. Naturally the synthesis of benzimidazoles has been one of the research hotspots. Transition-metal-catalyzed synthetic method of benzimidazoles is simple, direct and efficient, and is developing rapidly in recent years. Looking for a simple and efficient catalyst is always the goal of chemical researchers. The research progress of the transition-me-tal-catalyzed synthetic methods of benzimidazoles has been reviewed in this paper, and the catalytic effect of various catalytic systems was introduced briefly.

transition-metal-catalyzed; benzimidazole; synthetic method

2016-06-16.

河南大学科研基金项目 (2013YBZR008, zzjj20140007), 河南省教育厅科学技术研究重点项目 (15A150041).

赖贞贞(1991-), 女, 硕士生, 研究方向为有机合成方法学.*

, E-mail:xuyuanqing@henu.edu.cn.

O621.3

A

1008-1011(2016)05-0665-06