5－去氮嘌呤核糖核苷类似物的设计与合成研究进展

郭晓河，李玉江，陶 乐，常俊标，董黎红，梁志宏

（1.河南省科学院 高新技术研究中心，河南 郑州450002； 2.郑州大学 化学与分子工程学院，河南 郑州450001）

病毒性疾病、恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病和多发病.抗代谢药物在病毒性疾病、恶性肿瘤等治疗中发挥着重要作用.而抗代谢药物是经修饰改性天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷而得到的天然产物类药物，其毒副作用小，成功率高、风险性低.迄今，已有70多种核苷药物广泛用于治疗癌症、病毒性疾病.核苷类和嘌呤核糖核苷及其类似物在抗病毒［1－2］和癌症化疗［3］方面起着极其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韦（abacavir）、去羟肌苷（didanosine）等用于抗艾滋病病毒（HIV），恩替卡韦（entecavir）用于抗慢性乙型肝炎病毒（HBV）.其他嘌呤类如氟达拉滨（fludarabine）、克拉屈滨（cladribine）、克罗拉滨（clofarabine）、2′－脱氧助间型霉素（2′－deoxycoformycin）（治疗毛细管白血病）、卡培他滨（capecitabine）、奈拉滨（nelarabine）等核苷类化合物已经广泛应用于临床［4－5］（相应的结构见图1）.

图1 一些嘌呤核糖核苷及其类似物的化学结构式Fig.1 Chemical structure of several purine ribonucleosides and analogues

5－去氮嘌呤核糖核苷类似物与上述核苷类化合物主体结构类似，但上述核苷类化合物的碱基的5－位上含有氮原子，核苷类化学家们把目光投向了新的化合物的结构设计，一是丰富了核苷化学，二是研究出具有新型结构的先导化合物，以期发现和找到对人类疾病有较好疗效的苗头化合物.对于5－去氮嘌呤核糖核苷类似物来说，设计与合成新的先导化合物主要通过以下两方面来完成：一是在去氮嘌呤碱基的4－位上或者5－位上引入不同的取代基；二是在去氮嘌呤碱基的4－位上或者5－位上引入不同取代基的同时，对核苷中的糖基进行修饰.

1 5－去氮嘌呤核苷的合成

几种自然界存在的5－位去氮嘌呤（吡咯［2，3－d］嘧啶）核糖核苷如杀结核菌素（tubercidin）、丰加霉素（toyocamycin）、桑吉瓦霉素（sangivamycin）呈现出很宽的生物活性谱.越来越多的药物化学家热衷于通过化学方法来设计和合成相同结构的该类化合物［6－12］.5－去氮嘌呤的5－位是一个理想的改造位置，因为改造后的该类化合物可以增加抗病毒活性［13－14］.5－位改造后接上新的反应基团（这是药物化学家合成先导化合物的一种手段）可以影响RNA，或者通过大小合适的取代基例如烷基或者卤素基团来增强DNA或者RNA的复制稳定性.而且卤代后的衍生物可以通过重排反应［15－20］或者交联偶合反应［21－26］转换成有生物活性的类似物.因此，找到一条有效地合成5－位功能化的5－去氮嘌呤核苷的路线非常重要.

1.1 5－位去氮卤化反应

2006年SEELA等［27］通过Silyl－Hilbert－Johnson反应，由5－卤代－4－氯－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤硅基化后和1－O－乙酰－2，3，5－三－O－苯甲酰基－D－核糖核苷发生糖基化反应合成了4，5－二卤代－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤核糖核苷1；1和饱和氨水在密闭耐压反应釜中，于120℃时反应24h，得到化合物2－氨基－7－去氮腺苷2；1在甲醇钠的甲醇溶液中回流反应，得到4－甲氧基核苷中间体3；3在氢氧化钠的1，4－二氧六环的溶液中回流，最终得到鸟苷类化合物4；3在亚硝酸钠的醋酸水溶液中脱掉氨基，在氢氧化钠溶液中脱掉甲基，得到黄苷化合物5（见图2）.

1.2 5－位去氮炔化反应

在DNA或者RNA的嘌呤结构中引入炔基或者氨基炔对它们的结构和稳定性有很大影响［28－32］，它们既对抗酶的降解，也可以通过MALDI－TOF光谱技术增加检测寡核苷酸的敏感性.同时，氨基功能化的寡核苷酸的制备和报道的基团已经成为核苷酸序列测定和诊断的一种重要工具.5－位去氮嘌呤核糖核苷的5－位碘代衍生物在引进炔基和氨基炔上是非常有价值的中间体，用于合成其他取代类型的衍生物.因此，把该类碘代化合物作为起始化合物，在钯催化下可以发生交联偶合反应［26］.1996年，SEELA等人以5－碘－5－去氮嘌呤核糖核苷2c、4c、5c作为前体物，通过钯催化Sonogashira交联偶合反应，合成出具有新颖结构的5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物6、7和8（见图3）.

图2 鸟苷类和黄苷类化合物的合成Fig.2 The synthesis route of guanosine and xanthosine analogues

图3 5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物的合成Fig.3 The synthesis route of 5－alkynyl－5－deazapurine nucleoside and 5－aminoalkynyl－5－deazapurine nucleoside

1.3 4－（杂）芳基－5－去氮嘌呤核糖核苷类化合物的合成

4－位具有芳基或者杂芳基取代的嘌呤核苷衍生物具有对白血病细胞系低浓度抑制细胞增殖活性.而且，一些4－芳基嘌呤核糖核苷呈现强烈抗丙肝活性.

2000年 UGARKAR等人［33］用2，3－O－异亚丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖和三（二甲氨基）磷以及四氯化碳的甲苯溶液中低温反应，再与4－氯吡咯［2，3－d］嘧啶反应，得到有用的中间体4－氯－7－（2，3－O－异亚丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖）－7H－吡咯［2，3－d］嘧啶9.化合物9通过相应的芳基或者杂芳基酸，锌、锡、铝试剂，在钯催化剂的作用下发生交联偶合反应，以较高的产率生成4－取代－5－去氮杂嘌呤核糖核苷化合物10；接下来用三氟醋酸水溶液脱去保护基，可以得到目标产物之一的核糖核苷化合物11（见图4）：

图4 新颖结构4－取代－5－去氮嘌呤核糖核苷的合成Fig.4 The synthesis route of novel 4－substituted 5－deazapurine ribofuranosyls

1.4 5－去氮腺苷的1，N4－亚乙烯基化反应

作为一种有效的分析手段，荧光光谱可为研究生物分子的结构、性质及识别提供强有力的支持.对于天然核苷（酸）来说，由于它们的荧光发光能力很弱，不能满足荧光分析的需要.通过在核苷嘌呤环上引入杂环，使其与原有的杂环形成共轭体系，从而提高原有核苷的荧光发光能力.在这方面，1971年KOCHETKOV等［34］首次描述了9－烷基腺嘌呤以及1－烷基胞嘧啶和氯乙醛反应，生成N9－烷基1，N6－亚乙烯基腺嘌呤或者N1－烷基1，N4－亚乙烯基胞嘧啶.2007年，SEELA和他的合作者将该类反应用在了5－去氮－2′－脱氧腺苷12合成1，N4－亚乙烯基－5－去氮腺苷13的反应上 （见图5），13具有很强的荧光性质，显现出134nm的斯托克斯位移（Stokes shift），量子产率是Ф＝0.53，13不管是在酸性介质还是碱性介质中均比它的母体化合物稳定［35］.

图5 1，N4－亚乙烯基－5－去氮腺苷的合成Fig.5 The synthesis route of 1，N4－ethenediyl－5－deaza adenosine

1.5 5－氟－5－去氮腺苷的合成

由于氟的范德华半径为0.135nm，与氢的范德华半径0.12nm相近，故5－氟－5－去氮腺嘌呤类似于腺嘌呤.

2004年 MIGAWA和他的合作者［36］合成了重要医药中间体5－氟－5－去氮腺苷16：首先由4－氯－5－去氮嘌呤和选择性氟化试剂发生选择性亲电氟化反应，生成5－氟－5－去氮嘌呤14；14和1－氧－乙酰－2，3，5－三氧苯甲酰基－β－D－呋喃核糖发生偶合反应，生成带有保护基的核糖核苷15，15随后在氨甲醇的溶液中脱去芳基保护基，得到5－氟－5－去氮腺苷16.（见图6）。

图6 5－氟－5－去氮腺苷的合成Fig.6 The synthesis route of 5－fluorinated－5－deaza adenosine

2 糖基的结构修饰

除碱基外，核苷衍生物的生物活性与糖基的结构也有密切的关系.通过改造糖基有时可以使药物的抗病毒活性有很大的提高，同时还可以提高药物的稳定性及生物利用度，降低毒副作用［37］.这类改造主要可通过以下几种途径来进行：糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分别进行改造；2′－位、3′－位同时进行结构修饰；糖环上进行杂原子取代；用碳环取代原有的呋喃环；用四元环或六元环取代原有的五元呋喃环；用开链结构单元取代原有的五元环等.

其中对糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分别进行改造来获得先导物是一种既简便且有效的途径，齐多夫定（AZT）和扎西他宾（ddC）在这方面就是成功的例子.

2.1 5－去氮－5－乙炔－2′－脱氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成

对于核苷化合物来说，苷键的稳定性是决定其生物活性以及作为候选药物的重要因素.在2′－位和3′－位引入氟原子的糖能显著增加核苷化合物的稳定性，尤其是在酸性条件下，用氟原子取代后能增加其代谢稳定性.因此，糖基氟化的核苷在核苷类药物中扮演着重要的角色.2008年PRHAVC及其合作者［38］从核苷17开始，通过选择性硅化和氧化，成功合成了5－去氮－5－乙炔－2′－脱氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷22.合成的关键步骤是用MeMgBr使酮18的羰基酮选择性的甲基化；以及随后用DAST将醇19氟化生成化合物20.最后由中间体21和乙炔基三甲基硅烷发生偶合反应生成目标产物22.（见图7）。

图7 5－去氮－5－乙炔－2′－脱氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成Fig.7 The synthesis route of 5－deaza－5－ethynyl－2′－deoxy－2′－fluoro－2′－C－methyladenosines

2.2 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成

近年来，2′－位含有甲基的核糖核苷引起了人们的重视，2′－甲基在抑制丙肝病毒上起着很重要的作用［39］.2004年 ELDRUP等人［40］研究发现5－去氮嘌呤－（2′－C－甲基－β－D－呋喃糖）－吡咯［2，3－d］嘧啶和它的5－氟衍生物在抑制HCV RNA复制上有活性.1997年 WOLHE和他的合作者首次将一锅煮Silyl－Hilbert－Johnson反应应用在嘧啶2′－C－甲基－β－D－核糖核苷的合成上［41］.首先，碱基23在乙腈中和BSA［双（三甲基硅烷基）乙酰胺］发生硅化反应，然后在SnCl4存在下和2－C－甲基－1，2，3，5－四－O－苯甲酰基－D－呋喃糖24发生糖基化反应，合成出中间体25，中间体25通过Pd／C脱溴和加氢生成带有保护基的核苷26，在胺的甲醇溶液中脱掉保护基，得到2′－β－C－甲基丰加霉素（toyocamycin）27；27在酸性条件下，通过和亚硝酸钠的反应，可以使氨基变成酮基，生成肌苷（inosine）28，28的5－氰基可以转化成相应的酰胺类化合物（例如：化合物29ac、30a－c）（见图8）.

图8 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成Fig.8 The synthesis route of 5－deaza－2′－β－C－methyl ribosides

2.3 5－去氮－2′－脱氧－2′－氟腺苷的合成

化合物31和32在不同的温度条件下，生成主要产物β－D－异构体33以及它的副产物α－异构体34；室温下，33在氨甲醇溶液中发生闭环反应并脱去苯甲酰基，生成6－溴－5－氰基－5－去氮嘌呤核苷35；35在DMF中，在DMAP催化下选择乙酰化，生成3′，5′－二氧乙酰基衍生物36a，通过钯炭将溴还原成氢，得到核苷36b.36b在二氧六环的碳酸钠溶液中反应，可以得到2－脱氧－2－氟代的核苷37a；37a分别在双氧水的氨溶液、硫化氢的吡啶中反应，得到核苷37b、37c（见图9）.

图9 5－去氮－2′－脱氧－2′－氟腺苷的合成Fig.9 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－2′－fluoro－adenosines

2.4 5－去氮－2′－脱氧－3′－脱氧－3′－氟核糖核苷的合成

以2′－脱氧核糖核苷38a和38b为起始化合物，5－位羟基通过叔丁基二苯基硅烷进行保护，得到化合物39a和39b，经过CrO3氧化、NaBH4还原、再用氟化试剂DAST取代3′－位的羟基，得到化合物40.40再进行一系列的脱硅等反应，便得到5－去氮－2′－脱氧－3′－脱氧－3′－氟核糖核苷类化合物41a、41b、42a和42b.三磷酸酯类化合物41b和42b被发现是HIV－1逆转录酶抑制剂.（见图10）：

图10 5－去氮－2′－脱氧－3′－脱氧－3′－氟核糖核苷的合成Fig.10 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－3′－deoxy－3′－fluroribosides

2.5 4－取代－7－2′－脱氧－2′－氟－4′－叠氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶类似物的合成

这几年来，常俊标教授带领我们实验室正在进行5－去氮嘌呤核糖核苷4′－位糖基的改造，在4′－位上引入叠氮等基团，经过多步反应得到化合物43a和43b.分别以它们为起始原料经过不同反应得到化合物（45，46，47），将它们用在抗HIV或者抗HCV及抗HBV的制备药物上［42－43］，应用前景很广（见图11）.

图11 4－取代－7－2′－脱氧－2′－氟－4′－叠氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶类似物的合成Fig.11 synthesis of novel 4－subsituted－7－（2′－deoxy－2′－fluoro－4′－azido－β－D－ribofuranosyl）pyrrolo［2，3－d］pyrimidine analogues

3 结论和展望

由于5－去氮嘌呤是母体嘌呤理想的形状模拟物，相应的核糖核苷作为取代物或者抑制剂可以很自然地取代RNA组成.这种现象可以在核苷水平上，核糖核苷三磷酸酯或者作为核苷酸的组成来得到解释.高度稳定的糖苷键和通过内部6－位氨基功能键得到修饰的核苷可以明显阻止核苷转化成酶，例如核苷聚磷酸酶或者胞苷去氨基酶.核苷类作为潜在的药物由于毒性经常受到限制，但情况并非一直如此，例如，近年来带有2′－甲基的5－去氮嘌呤核糖核苷对丙肝病毒聚合酶有很好的抑制作用，对哺乳动物的聚合酶几乎没有毒性.因此.我们可以预测，将来通过对吡咯并［2，3－d］嘧啶核糖核苷的修饰，可以合成出具有较好活性的化合物，在抗病毒和抗癌临床上具有很大的市场.

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