添加剂作用下阿司匹林结晶模拟和实验研究

李闯，张扬，刘小娟，王学重

（1 华南理工大学化学与化工学院，广东广州 510640；2 北京石油化工学院新材料与化工学院，北京市恩泽生物质精细化工重点实验室，制药和结晶系统工程团队，北京 102617）

引言

溶液结晶是分离多组分固液两相体系重要的产品纯化方法，被广泛用于制药、石油化工、食品和含能材料等领域晶体产品的生产和制造。晶体产品形貌不仅会影响产品流动性、稳定性、溶出速率和生物可利用度等最终使用性能，还会对过滤、干燥、压片等下游操作造成影响。结晶过程可以调控的手段有限，这些手段包括改变溶剂[1-3]、降温速率[4-8]和搅拌速率[9]等。对一些产品例如药物晶体的生产，溶剂的选择还受到其他一些因素的制约，如注册工艺限制，溶剂通常难以更换，而降温速率和搅拌速率对形貌的影响又非常有限。研究发现即使加入很少量的杂质（添加剂），也可以对结晶过程产生重要影响显著改变晶体形貌[10-12]。在工业结晶过程中，杂质通常来自上游合成母液中，是结构上大多与溶质分子相似的小分子，它们与晶相发生立体化学相互作用，嵌入晶体晶格抑制晶面生长[13-16]，这与以提纯为目的的结晶过程目标相悖。除小分子添加剂外，聚合物和表面活性剂也已被用于晶体形貌和粒度调控[10,17-22]。聚合物和表面活性剂添加剂通常比溶质分子大得多，并且在化学结构上与溶质分子没有或几乎没有相似性，因此不会像结构类似的小分子添加剂一样掺入晶格中。Yin 等[10]研究了聚合物添加剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）对硫酸沙丁胺醇晶体生长的影响，通过模拟添加剂在晶面的迁移速率解释了不同添加剂的抑制效果。Vetter 等[18]通过加入普朗尼克F127 降低乙醇-水混合物中布洛芬晶体的生长速率，采用液相色谱法表征了晶体产品的纯度，结果表明普朗尼克F127没有掺入晶体晶格。

本文以一种典型药物阿司匹林为研究模型物，通过分子模拟分析晶面结构特征指导添加剂筛选，结合在线过程分析技术实验研究添加剂对晶体形貌的影响，同时基于溶解度热力学实验研究，以提高阿司匹林流动性为目的，设计阿司匹林的冷却-反溶剂结晶工艺，基于形貌、晶型和粒度分布的过程检测和分析技术开展单因素实验研究添加剂浓度、晶种量、降温速率、搅拌速率和加水速率的影响规律。

1 分子模拟

分子模拟技术是探究添加剂影响晶体形貌的有效手段[23-25]，本文使用MS（Materials Studio 2017）软件对阿司匹林的形貌进行分子模拟研究。首先从剑桥晶体数据库（CSD）获取了阿司匹林晶胞（晶胞代码：CCDC 185475）[26]。通过几何优化的方式，使用不同的力场和电荷分配方式组合优化阿司匹林晶胞，通过对比优化前后晶胞参数的相对偏差绝对值选定了模拟力场和电荷分配方式[27]。模拟力场均选用pcff 力场，电荷分配方式选择pcff 力场自带的force assigned，静电相互作用和范德华相互作用分别采用Ewald 和Atom based 求和，截断半径取12.5 Å (1 Å=0.1 nm)。将能量最小化后的晶胞通过AE 模型（Attachment Energy model）模拟阿司匹林的理论形貌。切割阿司匹林晶体的主要面，分析不同晶面的原子及官能团分布特征。通过分子动力学方法模拟PVP和HPMC两种添加剂在切割后扩展的晶面上的吸附能，将切割后的晶面扩展为10×10 的超晶胞，并在超晶胞上方设置100 Å 的真空层，将超晶胞扩展为三维结构并消除周期性的影响。固定晶面阿司匹林分子，在晶面上方分别随机放置聚合度为45、90 和135 的PVP 分子以及聚合度为100 的HPMC 分子。在温度298.15 K 和恒温器为Velocity Scale 的条件下，先进行50 ps 的动力学弛豫，使系统快速接近平衡。随后在恒温器为Andersen 的条件下进行150 ps 的NVT 动力学，模拟添加剂分子在晶面吸附的运动过程。

2 实 验

2.1 实验试剂与材料

阿司匹林（乙酰水杨酸），PVP K13-18，PVP K29-32，PVP K88-96，HMPC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙醇，国药集团化学试剂有限公司；去离子水，实验室自制，导电率18 MΩ。

2.2 实验仪器

智能结晶实验平台(晶格码（青岛）智能科技有限公司)，包含：250 ml四口夹套结晶器，Julabo FP-51智能温控系统，热电偶温度计，探头式浊度计(TURBIDITYprobe)，二维成像系统（2DVP-17V16X200），IKA RW40 机械搅拌器等。

BT100-2J 蠕动泵，保定兰格恒流泵有限公司；Mastersizer 3000 激光粒度仪，英国马尔文仪器有限公司；Olympus BX53-P 显微镜，日本奥林巴斯株式会社；BT-1000粉体综合特性分析仪，丹东百特仪器有限公司。

2.3 实验方法

采用重量法[28]测定阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的溶解度，温度为278.15～333.15 K，乙醇水溶剂体系中水的质量分数为0～0.6。

采用浊度法[29]测量阿司匹林降温结晶过程的成核时刻和介稳区，降温速率分别为0.1、0.3和0.5 K/min，搅拌速率分别为150、250 和350 r/min，乙醇水溶剂体系中水的质量分数为0～0.6。

采用降温法研究不同浓度的PVP或HPMC添加剂对阿司匹林在乙醇水混合溶剂中结晶得到的晶体产品形貌及长径比的影响，乙醇水混合溶剂中水质量分数为0.4，实验温度为298.15 K，阿司匹林在溶液中的相对过饱和度为1.2。添加剂在溶剂中添加量为：PVP K13-18（0.05%）、PVP K29-32（0.01%、0.05%、0.1%）、PVP K88-96（0.05%），HPMC（0.01%、0.05%、0.1%）。

基于单因素实验设计方法考察不同PVP K 88-96浓度（0.01%、0.05%和0.1%），不同晶种量（0、0.5%、1%和3%），不同降温速率（0.1、0.3 和0.5 K/min），不同搅拌速率（150、250 和350 r/min）以及反溶剂水滴加速率（5、20 ml/min 和一次性加入）对阿司匹林冷却-反溶剂结晶过程晶体产品晶形、粒度分布、休止角、松装密度和振实密度的影响。实验装置如图1所示。

图1 阿司匹林结晶实验装置示意图Fig.1 Schematic of aspirin crystallization experiments

实验流程如下：配制313.15 K 温度条件下的阿司匹林在乙醇水溶剂中的饱和溶液（52.91 g/100 g溶剂），溶剂中水的质量分数为16.31%，加入一定量的聚合物添加剂后，设置溶液温度为高于饱和温度10 K并保持30 min。在一定的搅拌速率条件下按一定降温速率降温，降温至介稳区后加入一定量的晶种，观察浊度曲线变化判断溶液自发成核时刻，继续保持相同降温速率降温至结晶终点温度（283.15 K）。保温并继续按一定加料速率泵入约109 ml 纯水，之后继续保温养晶1 h。实验结束后将产品过滤、洗涤和干燥，离线表征分析产品形貌、粒度分布、休止角、松装密度和振实密度。

3 模拟和实验结果与讨论

3.1 分子模拟结果

从CSD 获得的阿司匹林晶胞如图2（a）所示，阿司匹林属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a=11.233 Å（1 Å=0.1 nm）、b=6.544 Å、c=11.231 Å、α=90°、β=95.89°、γ=90°，每个晶胞中包含4个阿司匹林分子。将能量最小化后的晶胞通过MS软件中的AE模型模拟得到阿司匹林的理论晶习如图2（b）所示，在乙醇水溶液中制备的阿司匹林晶体晶习如图2（c）所示，AE 模型模拟得到的阿司匹林的晶习包含了6 组独立晶面，分别为（1 0 0）面、（1 1 0）面、（0 1 1）面、（0 0 2）面、（1 1 -1）面和（1 1 1）面，其中（1 0 0）面占比最大为51.93%，其次为（0 0 2）面占比为25.39%，如表1所示。

表1 AE模型模拟得到的阿司匹林晶体理论晶习及晶面占总晶面面积百分比Table 1 Theoretical crystal habits and percentage of total crystal plane area obtained from AE model

切割图2 的阿司匹林晶胞，得到了阿司匹林晶体主要晶面上的官能团和原子分布情况，如图3 所示。从图3 可以看出，（1 0 0）面表面暴露的主要为阿司匹林分子中的羧基；（1 1 0）面凸出表面的官能团为羧基，另外还有一个甲基和乙酰氧基中的双键氧原子；（0 1 1）面的表面相对复杂，既有羧基也有甲基，苯环的一部分也暴露在该晶面的表面；（0 0 2）面凸出部分是一个甲基，另外羧基中的羟基和乙酰氧基中的非双键氧原子也有暴露，乙酰氧基中的双键氧原子是朝向晶体内部的；（1 1-1）面上凸出的部分为甲基和乙酰氧基中的双键氧原子，苯环中的两个氢原子也是暴露在晶面的表面；（1 1-1）面凸出的部分是半个苯环和乙酰氧基中的双键氧原子。其中（0 1 1）面表面的羧基既可以与提供电子的羰基形成氢键，也容易与羧基或者羟基相互作用。苯环的存在使得可以与一些含氮或者氧的杂环状结构形成二聚体[30]，可以通过加入含有这些基团的物质选择性与（0 1 1）面相互作用，从而抑制该晶面的生长。

图2 阿司匹林晶胞、AE理论晶习及实验晶习Fig.2 Aspirin unit cell,AE morphology and experimental crystal habits

图3 阿司匹林不同晶面上的原子及官能团分布Fig.3 Atoms and functional groups on different crystal planes

对大多数药物活性组分，生产过程中往往不希望得到片状（plate-like）或者针状（needle-like）等容易结块且流动性差的产品，棱柱状（prismatic habit）通常是首选的形状[31-32]。结合AE 模拟得到的阿司匹林理论晶习分析，如图4 所示，为优化其流动性能，可以考虑通过添加添加剂的方式抑制（0 1 1）面的生长，获得短棱柱状的阿司匹林晶体。结合阿司匹林的晶面结构特征，选择PVP 和HPMC 作为阿司匹林形貌调控的添加剂。

图4 抑制阿司匹林晶体（0 1 1）面生长晶体形貌变化示意Fig.4 Schematic diagram of morphological changes of crystals that inhibit the growth of aspirin crystals(0 1 1)

由于大分子的聚合物通常是柔性的，为充分考虑添加剂在吸附过程中的形态变化，通过动力学模拟添加剂在晶面的扩散吸附过程，本文研究了聚合度分别为45、90、135 的PVP 和聚合度为100 的HPMC 在阿司匹林晶体晶面上的吸附，得到了不同添加剂在阿司匹林不同晶面的吸附能（Eads)如表2所示。分析表2发现，不同聚合度的PVP 在（0 1 1）上的吸附能均为最低，说明PVP 更容易吸附在（0 1 1）面上，从而抑制该晶面的生长。从聚合度上看，随着PVP 聚合度增加，PVP 在阿司匹林不同晶面上的吸附能逐渐降低，表明随聚合度的增大，PVP的抑制作用逐渐增强。HPMC 在（0 0 2）面上的吸附能均是最低的，其次是（1 0 0）面，表明HPMC可以优先吸附在（0 0 2）面和（1 0 0）面上。

表2 添加剂在阿司匹林不同晶面的吸附能Table 2 Adsorption energy of additives on different crystal faces of aspirin

3.2 溶解度结果

采用重量法测定了阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的溶解度C，温度为278.15～333.15 K，乙醇水溶剂体系中水的质量分数W为0～0.6。之后，采用CNIBS/R-K 溶解度预测方程对实验数据进行拟合，溶解度实验数据及CNIBS/R-K 方程预测值曲线如图5 所示。从图5 可以看出，在相同的水质量分数条件下阿司匹林的质量溶解度随着温度的增大而增大，在相同温度条件下阿司匹林质量溶解度随着水质量分数的增大呈先增大后减小的趋势。

图5 阿司匹林在不同含水量乙醇水溶剂中的质量溶解度拟合曲线Fig.5 Fitting curves of aspirin mass solubility in ethanol water solvent with different water content

CNIBS/R-K 方程主要针对固定温度下的混合溶剂体系的溶解度预测，将溶解度与溶剂的摩尔分数进行关联：

式中，x1是溶质的摩尔溶解度；x2、x3为加入溶质前混合溶剂的摩尔组成；(x1)i为溶质在纯溶剂i的溶解度；N为混合溶剂的种类；Si是模型参数。

对于二元溶剂体系N=2，x3=1-x2，将其代入式(1)后得：

用常数项B1～B5代替式（2）中的常数项，得到CNIBS/R-K方程的简化式：

将摩尔溶解度和溶剂摩尔组成变换成质量溶解度和溶剂质量组成，式（3）变化为：

式中，b1～b5为模型参数。

根据CNIBS/R-K 溶解度预测方程求解了在相同温度不同溶剂比例的阿司匹林质量溶解度的最大值和对应的水的质量分数，拟合参数和溶解度最大值如表3 所示。采用均方根误差(root mean square deviation,RMSD)评价溶解度模型的预测准确性:

式中，N为实验所测溶解度取的点数；是溶解度实验值；是溶解度模型拟合值。

分析表3，发现RMSD＜0.00662，表明本文建立的阿司匹林溶解度预测模型准确度高。

表3 阿司匹林质量溶解度拟合参数及最大溶解度Table 3 Mass solubility fitting parameters and maximum solubility of aspirin

3.3 晶体培养结果

通过降温法实验考察了水质量分数为0.4 的乙醇水混合溶剂中，不同种类以及不同浓度的添加剂对阿司匹林形貌的影响，结果如图6 所示，其中上图表示5 倍物镜显微镜下的形貌，下图表示20 倍物镜显微镜下的形貌。分析图6 发现，加入PVP 添加剂得到的阿司匹林晶体形貌为六边形块状，与未加入添加剂的情况相比，（0 1 1）面暴露面积占比有所增加并随添加剂浓度的增大而单调增大。分析原因认为不同聚合度的PVP 均可与阿司匹林的不同晶面相互作用并抑制晶面的生长，其中PVP 会优先与（0 1 1）面相互作用而抑制该晶面的生长，进而使得（0 1 1）面生长速率变慢而面积占比增大，这与通过分子模拟预测的不同聚合度的PVP 在（0 1 1）面的吸附能都是最低的模拟结果是一致的。同时研究还发现，当添加剂浓度相同时，（0 1 1）面暴露面积所占比例将随PVP 聚合度的增加逐渐增大，分析认为添加剂分子与（0 1 1）面的相互作用随PVP 聚合度增大而增强，进而对（0 1 1）面的抑制作用增强。

图6 不同添加剂实验条件下阿司匹林晶体产品形貌Fig.6 Observed morphology of aspirin crystals under different additive conditions

当添加剂为HPMC 条件时，阿司匹林产品的晶形为长条状，而且晶体的长径比随HPMC 浓度的增大而变大。推测HPMC优先吸附在（0 0 2）面上从而抑制该晶面的生长，抑制晶体短轴方向生长速率导致晶体长径比增加，这与HPMC 在（0 0 2）面的吸附能最低的分子模拟结果是一致的。

采用显微镜图像分析法统计了水质量分数为0.4 的乙醇水混合溶剂在不同添加剂条件下采用降温法得到的阿司匹林晶体产品的长径比，通过显微镜分析不同实验条件下的晶体形貌，每种实验条件下选取放大倍数为20 倍表面光滑形貌完整的阿司匹林晶体不少于50 个，测量选定晶体的长和宽，计算并统计分析了不同添加剂条件下阿司匹林平均长径比及标准偏差，结果如表4 所示。分析表4 数据，发现在相同添加剂质量浓度下，阿司匹林长径比随着PVP 分子量的增大而逐渐减小，例如当添加剂浓度为0.05%时，将PVP添加剂由PVP K13-18改为分子量更大的PVP K88-96，阿司匹林晶体的平均长径比由1.58 减小到了1.22。当采用相同分子量PVP添加剂例如PVP K29-32时，发现阿司匹林晶体产品长径比随添加剂浓度的增大而减小。然而，当添加剂选为HPMC 时，发现阿司匹林晶体长径比将随添加剂浓度的增大而逐渐增大。结合分子模拟结果分析PVP和HPMC两类添加剂对阿司匹林晶体长径比造成不同影响的原因在于：PVP会优先吸附在（0 1 1）面上，抑制阿司匹林长轴方向上的晶面生长从而减小了长径比，而HPMC会优先吸附在（0 0 2）晶面，抑制阿司匹林短轴方向上晶面的生长导致阿司匹林长径比增大。

表4 不同添加剂条件下阿司匹林实验晶体长径比Table 4 Experimental aspirin crystal aspect ratio under different additives

3.4 工艺研究结果

根据3.2 节确定的阿司匹林溶解度随温度和溶剂组成变化的特性，为同时保证优化晶体产品形貌和提高产品收率，选择抑制阿司匹林长径比效果最好的PVP K88-96 作为形貌调控的添加剂，设计了阿司匹林冷却-反溶剂的结晶工艺，即在一定初始温度和初始浓度条件下，以一定的降温速率降温至设定温度，之后再加入一定量反溶剂水。预实验发现，当结晶初始浓度过高，到达结晶终点时晶浆浓度过高，极容易发生团聚导致溶液流动性变差。因此研究选择了结晶初始浓度为0.5291 g/g，对应的乙醇水溶剂中水的质量分数为16.31%，对应的饱和温度为313.15 K。分析溶解度曲线，发现在温度为278.15 K 和283.15 K 时阿司匹林的溶解度基本相同，综合考虑收率和效率，选择结晶终点温度为283.15 K，对应的溶剂中水质量分数为60%。

表5给出了阿司匹林的单因素结晶研究实验条件，表6 给出了选定单因素工艺研究实验条件下得到的阿司匹林晶体产品粒度（D10、D50和D90）、松装密度、振实密度、休止角、收率和粒度分布变异系数CV值，CV 值根据D14、D50和D86由式(6)计算得到。D14、D50和D86分别表示晶体产品的颗粒体积累积占总颗粒体积达到14%、50%和86%时所对应的粒径，CV值越小则产品粒度分布越窄。

表5 单因素实验条件汇总Table 5 Summary of single factor experiment conditions

3.4.1 添加剂浓度的影响 图7 为晶种量为1%、降温速率为0.3 K/min、搅拌速率250 r/min、加水速率为5 ml/min，在不同PVP K88-96 浓度下得到的阿司匹林晶体产品的形貌。未加入添加剂时，阿司匹林晶体的晶形为长块状；添加剂浓度增大到0.01%后，阿司匹林晶体产品变成了长径比短的六边形块状和短棱柱状；当添加剂浓度继续增大到0.05%时，阿司匹林晶体产品晶形变为短棱柱状；添加剂浓度继续增大到0.1%时，阿司匹林晶体变为更细长的棱柱状晶形。分析认为，当PVP K88-96 浓度较低时，在阿司匹林晶面上吸附的添加剂量较少，随添加剂浓度增大，吸附在晶面上的PVP K88-96 分子增多，增强了PVP K88-96 对晶面生长的抑制作用，阿司匹林晶体因此由六边形块状变为短棱柱状甚至是长柱状，同时添加剂分子浓度增大影响成核和晶体生长。为了考察加入添加剂对阿司匹林在乙醇水溶剂中溶解度的影响，采用重量法测定了质量分数为0.1%的PVP K13-18、PVP K29-32、PVP K88-96 对阿司匹林溶解度的影响，测定温度范围为278.15～333.15 K，复合溶剂中水的质量分数为0、0.3 和0.6。本研究中最大添加剂浓度0.1%条件下的阿司匹林溶解度与相同温度无添加剂条件的溶解度的最大相对偏差为1.91%，且相对偏差无明显的正负趋向，表明本研究中使用的添加剂加入量未对阿司匹林溶解度产生明显影响。由表6 可知，随着PVP K88-96 浓度的增大，产品平均粒度D50由438 μm 减小到270 μm，CV 值由62.74%减小到53.37%，粒度分布逐渐变窄，分析其原因认为，随添加剂浓度的增大，添加剂对晶体生长的抑制作用增强，产品难以长大而粒度减小。综合考虑，选择了添加剂PVP K88-96的浓度0.05%为较优工艺条件。

图7 不同添加剂浓度下阿司匹林晶体形貌Fig.7 Crystal morphology of aspirin under different additive concentrations

表6 实验结果汇总Table 6 Summary of experimental results

3.4.2 晶种量的影响 图8 给出了添加剂PVP K88-96 浓度为0.05%、降温速率为0.3 K/min、搅拌速率250 r/min、加水速率为5 ml/min，晶种加入量为0、0.5%、1%和3%条件下得到的阿司匹林晶体产品的显微镜结果，发现未添加晶种条件下，得到阿司匹林晶体产品为六边形块状，添加晶种后得到的阿司匹林产品晶形变为棱柱状晶形，但继续增大晶种量晶体形貌没有明显变化。采用在线成像探头系统实时观察了未加入晶种条件下阿司匹林的冷却结晶过程，发现冷却降温到304.45 K 时溶液中观察到了晶体的出现，如图9所示，在随后的1 min内，观察到晶体快速长大且晶形呈现长块状，2 min后溶液中出现的晶体数量迅速增多。分析认为，不添加晶种时随温度降低溶液过饱和度增大溶液发生自发成核，成核后晶核较小同时过饱和度大，此时添加剂分子很难吸附到晶面上较难抑制晶面的生长。如果在未发生自发成核时添加晶种，溶液中可供生长的晶面面积较大，将会消耗过饱和度抑制自发成核，在过饱和度较低条件下添加剂分子容易吸附到晶面上抑制了晶面的生长。

图8 不同晶种量条件下阿司匹林晶体形貌Fig.8 Crystal morphology of aspirin under different seed crystal conditions

图9 未加晶种条件下的阿司匹林结晶过程成核生长的形貌变化二维监测图Fig.9 Two-dimensional monitoring diagram of the change of crystal morphology without seed crystal conditions

结合表6 可知，随晶种量的增大，产品粒度D50由269 μm 增大到558 μm，CV 值由61.04%减小到56.83%，粒度分布逐渐变窄。表明晶种加入越多，越难自发成核，此时溶液中晶体总数少，相应产品粒度就会相应增大。晶种加入量分别为1%和3%时阿司匹林晶体产品的CV 值相差不大分别为57.13%和56.83%，说明当晶种加入量为1%时已能很好地抑制自发成核。从表6 还可以看出，产品休止角随着晶种量的增大先减小后增大，考虑休止角越小流动性能越好，综合考虑选择晶种加入量1%的实验工艺条件。

3.4.3 降温速率的影响 图10 给出了添加剂PVP K88-96 浓度为0.05%、晶种量为1%、搅拌速率为250 r/min、加水速率为5 ml/min 时，不同降温速率条件下得到的阿司匹林晶体产品的形貌。由图可以看出，降温速率为0.5 K/min 时得到的阿司匹林晶体产品呈现六边形的块状，0.1 K/min 和0.3 K/min 时得到的产品形貌呈现棱柱状。结果表明添加剂的调控作用在较快的降温速率下不明显，而在较慢的降温速率下作用明显。分析认为，当降温速率较快时溶液中阿司匹林的过饱和度较大，导致晶体生长速率变快，添加剂分子难以吸附到生长晶面上因而难以抑制晶面生长，此时晶体呈现六边形块状。在较低的降温速率下溶液过饱和度较低，添加剂更容易吸附到晶体表面阻碍晶面生长，由于对不同晶面的阻碍不同导致阿司匹林晶体产品形貌变成棱柱状。研究发现降温速率不同也会影响阿司匹林晶体产品的CV 值。由表6 可知，阿司匹林产品的CV 值随降温速率的降低由86.71%减小到51.13%，表明产品粒度分布随降温速率的降低变窄。进一步分析认为，二次成核对粒度分布变化的贡献较大，在低降温速率下，难以发生二次成核，晶体产品粒度分布窄，而当降温速率提高后，溶液过饱和度变大，溶液中更容易发生二次成核，导致粒度分布变宽。

图10 不同降温速率条件下阿司匹林晶体形貌Fig.10 Crystal morphology of aspirin under different cooling rates

由表6 还可发现，阿司匹林产品的收率随降温速率的降低略有增大，分析认为主要原因是阿司匹林从溶液中传质到晶体表面并生长需要一定的时间。当降温速率低时晶体生长时间更长，因而生成的阿司匹林晶体更多，收率更高。随降温速率的降低阿司匹林晶体产品的休止角先减小再增大，当降温速率为0.3 K/min 时休止角最小。综合考虑晶体形貌、收率和休止角，选择了降温速率为0.3 K/min为阿司匹林结晶的较优工艺条件。

3.4.4 搅拌速率的影响 图11 为添加剂PVP K88-96浓度为0.05%、晶种量为1%、降温速率为0.3 K/min、加水速率为5 ml/min，不同搅拌速率下得到的阿司匹林晶体产品的显微镜分析结果，发现在350 r/min 和250 r/min下得到了短棱柱状阿司匹林晶体，150 r/min下得到的晶体产品团聚严重且有部分晶体破碎。由表6 可知，随搅拌速率的增加阿司匹林晶体产品的CV 值先减小后增大，表明粒度分布先变窄后变宽。分析形貌和粒度分布变化的主要原因是：搅拌速率快，晶体容易碰撞发生破碎，破碎的晶体形成晶核继续生长团聚，导致粒度分布变宽，实验观察到在350 r/min 的搅拌速率下产品也有少许的团聚（图11）。在实验中观察到了搅拌速率为150 r/min条件下生成的晶体会在结晶器底部沉积，导致了溶液中晶体产品分布不均匀，引起过饱和度分布不均匀，结晶釜内不同区域的晶体生长速率存在差异，导致产品CV 值变大。从表6还能发现，阿司匹林晶体产品的休止角随着搅拌速率的增大呈现先减小后增大，综合考虑选择搅拌速率250 r/min。

图11 不同搅拌速率条件下阿司匹林晶体形貌Fig.11 Crystal morphology of aspirin under different stirring rates

3.4.5 加水速率的影响 图12 给出了添加剂PVP K88-96 浓度为0.05%、晶种量为1%、降温速率为0.3 K/min、搅拌速率为250 r/min，不同加水速率条件下得到的阿司匹林晶体产品的形貌，实验加水速率选择了5、20 ml/min 和一次性倾倒加水。发现在不同加水速率条件下得到的阿司匹林晶体形貌均为短棱柱状，表明加水速率对晶体形貌影响较小。结合表6 可知，一次性倾倒加水条件下CV 值为64.13%，随加水速率的降低，晶体产品的CV 值由64.13%减小到57.13%，表明加水速率对阿司匹林晶体产品的粒度分布影响较大。分析认为采用一次性倾倒加水方法溶液中过饱和度较高，容易产生二次成核，晶体产品的休止角也相对较大。在加水速率为5 ml/min 和20 ml/min 实验条件下阿司匹林晶体产品的CV 值相差较小，分别为57.13% 和58.21%，休止角均为26°。综合考虑阿司匹林产品的流动性和粒度分布，选择加水速率5 ml/min 作为优化后的结晶工艺条件。

图12 不同加水速率条件下阿司匹林晶体形貌Fig.12 Crystal morphology of aspirin under different water addition rates

综合以上实验结果分析，确定了阿司匹林冷却-反溶剂结晶的较优工艺条件为：添加剂PVP K88-96浓度0.05%、晶种量1%、降温速率0.3 K/min、搅拌速率250 r/min、加水速率5 ml/min，在该工艺条件下制备了形貌为短棱柱状、粒度分布窄（CV 值为57.13%）和流动性好（休止角为26°）的阿司匹林晶体产品。由图13可以看出，优化后的晶体产品与原料对比，晶体形貌由块状变成了短棱柱状。由表6可知，优化后的阿司匹林产品粒度分布CV 值由67.81%降低到了57.13%，松装密度由0.43 g/cm3增大到0.71 g/cm3，振实密度由0.55 g/cm3增大到0.75 g/cm3，休止角由40°减小到26°，表明工艺优化后阿司匹林晶体产品的流动性得到了显著提升。图14表明，和阿司匹林原料和工艺优化后产品的X射线粉末衍射谱图（PXRD）基本一致（PANalytical X’pert Power X射线粉末衍射仪,测试条件：管压40 KV；管流40 mA；靶材Cu；入射线波长0.15418 nm；狭缝DS=1/4°；测试温度25℃；测试角度5～40°），主峰位置相同，阿司匹林原料和优化后的产品晶型一致。研究结果表明，优化工艺能有效改善阿司匹林产品形貌和粒度分布，提高了产品的流动性，工艺优化后单程收率达到了88%以上。

图13 阿司匹林原料与优化产品的显微镜形貌对比Fig.13 Comparison of the appearance of aspirin raw materials and optimized products

图14 阿司匹林原料和优化产品PXRD表征结果Fig.14 PXRD characterization results of aspirin raw materials and optimized products

4 结论

基于分子模拟筛选添加剂设计晶体形貌能有效改善晶体产品的流动性，提高结晶过程设计效率。本研究采用分子模拟方法、过程检测分析技术结合实验设计对阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的结晶过程进行了研究，通过重量法测定了阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的实验溶解度数据，发现阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的溶解度随着温度的升高而增大，随着溶剂中水质量分数的增大先增大后减小，之后基于CNIBS/R-K 溶解度预测方程回归建立了阿司匹林在乙醇水混合溶剂中的溶解度预测模型。基于分子模拟方法确定了阿司匹林理论形貌及晶面的结构特征，发现PVP K88-96分子能通过附着特定晶面改变晶面生长速率调控阿司匹林晶体产品的形貌，结合降温法培养阿司匹林晶体实验验证了添加剂改善晶体形貌的有效性。最后，设计了阿司匹林冷却-反溶剂结晶工艺并基于在线成像系统和PXRD、显微镜等离线检测手段优化了结晶工艺条件，确定了合适的结晶工艺条件为：添加剂PVP K88-96浓度0.05%、晶种量1%、降温速率0.3 K/min、搅拌速率250 r/min、水的滴加速率5 ml/min。

本研究表明，加入特定添加剂的方法可以有效改善阿司匹林晶体形貌、优化晶体产品的形貌和流动性，研究结果可为工业生产过程有机物晶体形貌调控提供数据支撑和理论依据。