肾脏黏液性小管状和梭形细胞癌三例报道并文献复习

雍 翔 张 琼 武世伍 柴大敏 马 莉 秦燕子 陶仪声

（蚌埠医学院第一附属医院病理科，蚌埠医学院病理学教研室，安徽233000）

2002年Parwani等［1］详细描述4例低级别黏液性肾上皮肿瘤具有远曲小管分化特征，并认为该肿瘤应为一独立肿瘤类型。2002年Razoky等［2］及Hes等［3］分别描述其组织学及遗传学特征。2004年WHO［4］新分类将该肿瘤命名为黏液性小管状和梭形细胞癌（MTSCC），本瘤恶性程度低，易与乳头状肾细胞癌或高度恶性的肉瘤样肾细胞癌相混淆，但复发和转移少见［2－6］，致死病 例较少［7，8］。本组报道3例MTSCC，探讨其临床病理特点，旨在提高对该类型的认识。

材料和方法

1.标本来源

收集蚌埠医学院第一附属医院病理科、蚌埠医学院第二附属医院病理科2013年MTSCC常规手术标本3例，收集患者的临床信息，包括性别、年龄、肿瘤部位、手术方式等，并对患者术后随访观察。

2.方法

病理标本用10%中性福尔马林溶液固定，常规石蜡切片，HE染色、光镜观察。免疫组织化学采用En Vision二步法，高温高压抗原修复，DAB显色。一抗详见表1。黏液染色采用阿尔辛兰（AB）／过碘酸－雪夫（PAS）组织化学染色。上述试剂均购自福州迈新生物医药有限公司。

FISH 使用 CSP3（绿色）、CSP7（青色）和CSP17（红色）组合探针及X和Y染色体数目检测探针［9］（广州安必平医药科技有限公司）。操作程序严格按照厂家说明书步骤进行。

结 果

1.临床特征

例1.男性，50岁，体检发现右肾囊实性占位，尿频、尿急5年余，无肉眼血尿、结核等病史，双肾区无隆起性肿块，右肾无压痛、叩击痛。B超示右肾实质性占位，低回声肿块，CT示右肾占位性病变，考虑恶性可能（图1）。行右肾根治性切除术，术中未发现肾周有肿大淋巴结。例2.男性，71岁，腰部左侧疼痛入院，无血尿、结核病史，彩超示左肾实质性占位，左肾癌可能。行左肾根治性切除术，术中见肿块位于肾中部，突出于肾实质表面，切开肿瘤可见出血、坏死。例3.女性，75岁，体检发现右肾占位，无尿频、尿急、血尿、结核等病史，双肾CT示右肾实质性病变，肾癌可能。行右肾根治性切除术，术中见肿瘤位于肾中上极，腹侧，长径约4 cm。

2.病理检查

2.1 眼观

3例肿瘤均呈结节状，与周围肾组织界限清晰，直径2－6 cm，切面均为灰白色，例1（图2）、例2部分区域伴有出血，例2可见部分坏死区域。

2.2 镜检

3例肿瘤均由立方和梭形细胞组成，排列成管状、梁状或条索样，小管密集程度不一，密集区域小管挤压明显，稀疏区小管扩张呈圆形；梭形细胞明确，与平滑肌相似。肿瘤细胞体积小，立方或卵圆形，胞质淡嗜酸，轻度异型，核仁小，多位于中央（图3）；例1、例2以小管状结构为主，梭形细胞成分较少；3例均有乳头状结构（图4）。例2、例3部分细胞呈透明细胞样（图5）。例2、例3黏液性间质明显，例1黏液性间质稀少，HE染色不明显；例2、例3黏液性间质内可见泡沫样巨噬细胞聚集（图6），例2部分区域伴坏死，周围可见胆固醇结晶（图7），例1间质内见钙化灶（图8）。

2.3 免疫表型

3例瘤细胞均表达 AMACR（图9）、CK、CK7、CK19、EMA、CKH、E－cadherin、vimentin、NSE（图10），Ki－67增殖指数均小于5%。例2瘤细胞表达CD56（详见表2）。

2.4 FISH

3、7、17号染色体异常结果判读：对杂交液I杂交区域，计数每个细胞中红、绿、青3种信号，共计数25个细胞。计算25个细胞，同时符合下面的任何一条件，即停止计数并进行结果判定：a.杂交液I区25个细胞中有 ≥4个细胞在同一细胞中有2或3色信号点出现点增多；b.杂交液I区25个细胞中≥4个细胞在同一细胞中1色信号点出现点增多。如未满足上述条件，则继续计数。本实验对整个切片进行分析，未发现满足条件a或b的情况。

X和Y染色体异常结果判读：计数至少200个细胞，在男性细胞中显示为1个红色（R）和1个绿色（G）信号记为正常细胞；在女性细胞中显示为2个绿色（G）信号记为正常细胞；出现其他信号类型的细胞记为异常细胞。a.若出现异常信号细胞的比例大于阴性阈值时，视为X或Y异常。b.若出现异常信号细胞的比例小于阴性阈值时，视为X或Y正常。

本组3例均无3、7、17及Y染色体异常（图11，图12）。

2.5 随访

随访9－10月，3例均无复发或转移，均在继续随访中。

表1 免疫组织化学染色抗体克隆号及稀释度Table 1 Sources and dilutions of the antibodies used in immunohistochemistry

表2 3例MTSCC免疫组化标记结果Table 2 Immunohistochemical data of the 3 cases

讨 论

回顾文献报道MTSCC约160余例，本瘤发病年龄分布广泛，13－82岁［5，10］，中位年龄53岁，男∶女＝1∶4［3］，患者常无明显症状；少数表现为腰痛、血尿等症状［11］。影像学检查肿瘤界限清楚，易诊断为肾细胞癌或良性病变。

病理学特点：肿瘤多位于肾实质内，长径1.8－2.1cm［12］，无包膜；切面实性，灰白色，少数可伴出血和／或坏死［7，13］。本组3例均为单个肿块，界限清楚，无包膜，仅例2伴出血坏死，与文献报道一致。典型病例肿瘤由立方和梭形两种细胞组成。立方或卵圆形的瘤细胞体积小，胞质淡嗜酸，轻度异型性，核仁小，多位于中央，排列呈实性、相互连接或挤压的小管状，梭形瘤细胞相似于平滑肌；间质为黏液性，阿尔辛蓝染色阳性［1，3］。MTSCC形态学谱系较宽，肿瘤可由小管状结构为主或梭形细胞成分为主。Fine等［10］报道17例，5例以管状结构为主，2例以梭形细胞为主；MTSCC局部瘤细胞可排列呈乳头状结 构［5，10］。黏 液 性 间 质 可 以 不 明 显、乃 至 缺如［10］。间质内可见泡沫细胞集聚或砂粒体［10］。与普通肾细胞癌相类似，MTSCC的梭形细胞也可以发生肉瘤样转化，Simon等［11］及 Arafah等［8］分别报道1例肉瘤样转化的MTSCC，高级别肉瘤样成分似纤维肉瘤或未分化多形性肉瘤。本组报道例3为典型MTSCC，例1、例2均以小管状结构为主，梭形细胞成分较少，无异形；例1黏液性间质不明显，部分区域呈乳头状排列；例2黏液性间质内可见泡沫样巨噬细胞聚集，小灶性坏死，坏死周围可见胆固醇结晶，都在MTSCC形态学谱系范围之内。

免疫表型：MTSCC主要表达 EMA、CK7、CK19、CD15、AMACR、E－cadherin、CK［5，9，14］；偶 尔可表达 CD10、RCC等，Paner等［14］分析27例，25例AMACR阳性、22例CK7阳性、19例EMA阳性，而仅2例RCC阳性，4例CD10阳性。Kuroda等［15］报道 MTSCC还可表达神经内分泌标志物NSE，本组3例均表达 AMACR、EMA、CK、CK7、CK19、CKH、vimentin、E－cadherin及 NSE，与文献报道相一致。

超微结构：MTSCC细胞腔缘可见微绒毛，细胞间见连接复合体，胞质内含有大量线粒体、内质网。Parwani等［1］检测1例MTSCC，发现瘤细胞胞质内微绒毛稀疏，形成腔隙及糖蛋白沉积，与近曲小管上皮细胞形态不同，而与远端肾单位的Henle襻相似。Kuroda等［15］报道瘤细胞胞质内含有粗面内质网、致密神经分泌颗粒提示肿瘤谱系可能较广泛。

体细胞遗传学：MTSCC无特异性染色体异常。通过比较基因组杂交，Razoky等［2］证实 MTSC有1、4、6、8、9、13、14、15及22号染色体丢失。Brandal等［16］检测3例 MTSCC发现都具有3、8、9、13染色体丢失及2、5、7、10、12、16、17、18、19、20、21获得。Cossu－Rocca等［17］应用FISH 检测发现 MTSCC无乳头状肾细胞癌的染色体异常：7、17号染色体获得及Y染色体丢失和透明细胞癌的基因：VHL异常。本组3例应用FISH检查未发现有3、7、17及Y染色体异常，与Cossu－Rocca等报道一致。

MTSCC组织来源一直有争议，由于近曲小管上皮免疫表型表达CD10、CD15、RCC；Henle襻上皮表达EMA、TH、CD15、AQP1；远曲小管上皮表达EMA、CK7、CK19、CD15、AMACR、E－cadherin、CK、ulex、TH；集合管上皮表达 EMA、CK、CK7、CK19、ulex、E－cadherin［5，10］。Razoky等［2］根据免疫组化标记结果EMA、PNA、CK19等阳性，认为MTSCC可能来源于集合管系统。Parwani等［1］检测1例MTSCC，结果提示其可能来源于远曲小管Henle襻；因MTSCC主要表达远曲小管上皮标记，Ferlicot等［5］及Paner等［10］等认为 MTSCC来源于远曲小管。本组3例免疫组化标记结果支持上述理论。

鉴别诊断：MTSCC形态学特点明显，但谱系较宽，需与下列肿瘤相鉴别：1.乳头状肾细胞癌（PRCC）［18］：肉眼检查 PRCC 与 MTSCC 都是界限清楚的结节，切面也无明显不同，显微镜下PRCC常形成小管状结构，而MTSCC可以有小乳头状结构，两者都可以出现泡沫样巨噬细胞聚集，形态学上有时候难以相鉴别，尤其是PRCC肉瘤样变或肉瘤成分表现为低级别，或MTSCC缺乏黏液或梭形细胞成分较少时，两者更难鉴别；免疫组织化学显示两者均表达 vimentin、EMA、AMACR、CK7、CK19等，PRCC常常CD10阳性，而MTSCC阳性病例较少。遗传学方面MTSCC有多种染色体异常，而无PRCC特有的7、17染色体三倍性，可以帮助鉴别。2.集合管癌（CDC）［3，5］：低级别 CDC形态学上有时与MTSCC相似，但CDC界线不清楚，浸润性生长方式及细胞异型性可有助于鉴别。3.后肾腺瘤［13］：典型后肾腺瘤为一清楚结节，中央伴有胶原化，砂粒体、乳头状结构也可在后肾腺瘤中出现；但与MTSCC相比，后肾腺瘤细胞呈小上皮样，胞质嗜酸，免疫组化EMA阴性可资鉴别。

预后：多数MTSCC预后良好，仅少数病例出现复发或淋 巴 结 转 移［2，3，5］，出 现 多 处 转 移 与 MTSCC出现高级别核［5］或者肉瘤样变［7，8］有关，仅 2 例报道［19，20］形态学温和的 MTSCC出现多脏器转移，预后较差。Larkin J等［6］报道1例多处转移病例对舒尼替尼（sunitinib）治疗反应很好，提示靶向药物治疗可能对多处转移的MTSCC有较好的效果。本组报道3例均获得随访，无肿瘤复发或转移，尚在继续随访观察中。

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图 版 说 明

图1 例1CT示肿块位于肾皮质凸向表面

图2 例1肿瘤切面灰白色与周围肾实质界限清晰

图3 立方形或卵圆形瘤细胞排列成管状，与梭形细胞相移行（HE×100）

图4 部分瘤细胞形成乳头状结构，乳头无脉管轴心及泡沫细胞浸润（HE×400）

图5 例2、例3部分细胞呈透明细胞样改变（HE×400）

图6 黏液性间质内泡沫细胞集聚（HE×100）

图7 例2部分区域伴坏死，周围泡沫细胞聚集，坏死内可见胆固醇结晶（HE×100）

图8 例1间质内见钙化灶（HE×400）

图9 瘤细胞 AMACR／P504S阳性（Elivision法 ×400）

图10 瘤细胞NSE阳性（Elivision法 ×400）

图11 FISH检测显示3例均无3、7、17号染色体获得

图12 FISH检测显示3例均无X染色体获得或丢失

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 Computed tomography revealed a mass was in the renal cortex in case 1 that was well－defined （arrow）

Fig.2 Case 1 showed a well－defined nodular mass with a greyish－white cut surface（arrow）

Fig.3 Histological examination of the tumor showed that it consisted of cuboidal and oval or spindle cells arranged in tubular and trabecular patterns（HE ×100）

Fig.4 Focal tumor cells arranged in papillary architecture are observed（HE×400）

Fig 5 Focal cytoplasmic clering in case 2，3 conveying a“clear cell”appearance（HE×400）

Fig.6 Macrophage infiltration is observed in the stroma of case 2（HE×100）

Fig.7 Focal necrosis is observed in case 2（HE×100）

Fig.8 Psammoma bodies were detected in the fibrous septum（HE×400）

Fig.9 Expression of AMACR／P504S was observed in MTSCC（Elivision×400）

Fig.10 Expression of NSE was observed in MTSCC（Elivision×400）

Fig.11 Fluorescence in situ hybridization analysis showed that 3 cases can’t had abnormalities of chromosomes 3（green signal），7（blue signal）and 17（red signal）（arrow）

Fig.12 Fluorescence in situ hybridization analysis showed that 3 cases can’t had abnormality of chromosomes X（green signal）