胃肝样腺癌1例报告并文献复习

吕 晶 李娜萍

胃肝样腺癌1例报告并文献复习

吕 晶＊李娜萍1

（长江航运总医院（武汉市脑科医院）病理科，武汉430010；1华中科技大学同济医学院基础医学院病理学系，武汉430030）

胃肝样腺癌；甲胎蛋白；肝癌样区

患者，男性，17岁。因体检发现左上腹肿块三月余收入院。B超：胃壁局限性隆起，肝、胆未见异常。临床以胃间质瘤收住入院。术后病理：送检材料肉眼观：肿瘤不整形，12cm×9cm×9cm，质硬，切面灰褐色，上附胃壁组织5cm×4cm。镜下观：肿瘤细胞体积大，胞质丰富而嗜酸性，部分胞质空亮。瘤细胞核大不规则，染色质颗粒粗细不均，核仁明显，分裂象可见。分化好区域癌细胞呈梁索状、巢状，其间为扩张的窦样薄壁血管，与高分化肝细胞癌相似（图1），本例尚见到明显胆汁分泌（图2）。分化差的区域癌细胞异型明显，瘤细胞核大、双核和奇异型核。部分癌细胞内可见红染透明小滴。肿瘤位于胃黏膜下层，侵及胃浆膜层及膈肌。免疫组化染色：PCK、CK7均阳性；AFP部分散在阳性（图3）；CD34扩张窦样血管阳性；TTF-1癌细胞胞质阳性；CD117、S-100、SMA、Des、Vim、Dog-1、Melan-A、HMB45、Syn、CD56、CgA、LCA、CDX-2、CD3及 PHCG均为阴性。病理诊断：胃肝样及产生AFP的腺癌，癌组织侵至胃壁浆膜层及膈肌。

讨 论

胃肝 样 腺 癌 （hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一种原发于胃并具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的一种特殊的胃癌。临床上比较少见，容易误诊为原发性肝癌胃转移等其他疾病。

组织来源 Morimoto［1］认为，食管、胃、结直肠等与肝同属原肠衍生物，为内胚层起源。在某些原发性胃癌中由于癌细胞分化过程的异常，最终出现肝细胞样分化，这些肝细胞样癌细胞也象肝细胞癌一样可产生大量AFP，它们也能象正常肝细胞一样产生α1抗胰岛素（α1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α1-ACT）及转铁蛋白等。

临床特点 HAS较为少见，尽管已有肺、胰、子宫和卵巢的肝样腺癌报道，但肝样腺癌最常见的部位是胃，国外报道占全部胃癌的1.3%～15%［2］。国内仅为零星报道，尚无确切统计，与对其临床和病理特点认识不足有关。其多见于中老年人，男、女发病比例约为2.32：1，平均发病年龄为63.5岁；好发于胃窦部，占60.2%，其次为胃底及贲门［3］。多见于胃黏膜下层并向肌层浸润，本例即起自胃黏膜下层，肿瘤表面被覆黏膜完整。HAS以浸润溃疡型为主，临床多无特殊症状，以上腹闷痛、腹胀、泛酸、黑便、消瘦及由于贫血四肢无力等症状为主，因而发现时多已属中晚期。钡餐见病灶处充盈缺损。术前胃镜均能确诊胃癌，但由于胃镜所取组织少，其中仅9.3%确诊为HAS，绝大部分为术后才经病理证实。病理多为低分化腺癌，恶性程度高，有明显的侵袭性，容易发生肝和淋巴结转移，其发生率分别为73%［2］和83%［4］。

病理特点 本例HAS病理形态特征与国内外文献报道基本一致，肿瘤多为不整形实性肿块，其光镜、电镜及免疫组化与胃非肝样腺癌相比有明显不同。HAS是原发于胃黏膜腺体的肿瘤，其癌组织病理形态特征为常由两种不同而又密切相关的腺癌区和类似肝细胞癌的肝样分化区组成，两者相互交叉移行。其组织形态学特征有：①癌细胞大、呈多边形，胞质为嗜伊红性细颗粒状红染或透明样，癌细胞呈髓样或条索样排列，腺癌及肝细胞样癌细胞相互交叉或移行，血窦丰富［5］。②癌细胞内或癌细胞间出现嗜伊红性玻璃样过碘酸-雪夫（periodic acid schiff，PAS）反应阳性小球，一种类型为小球具有中心靶样区、外周低密度；另一类为均质的圆形小球，无细胞样结构，小球内为 AFP［5，6］。③部分癌细胞呈脂肪变性或可见胆汁分泌［6］，本例可见明显毛细胆管样结构内胆栓。④超微结构显示瘤细胞形态不规则，胞浆内有丰富的粗面内质网及线粒体，核有深浅不一的切迹，常染色质丰富，核仁大而明显。癌细胞表面见有带有微丝束的微绒毛，并可见癌细胞围成腔样，类似于毛细胆管结构，腔面有微绒毛，细胞膜相连处有连接复合体［7］。

图1 癌细胞排列成梁、索状，血窦丰富HE法×200图2 可见癌细胞分泌胆汁HE法×400图3 癌细胞CK7强阳性SP法×400图4 部分癌细胞表达AFP S-P法×400

免疫组化 HAS具有特征性免疫组化反应，即肝样腺癌区AFP强阳性或阳性，α1-AAT 及α1-ACT阳性。其中AFP表达是HAS的一个特征性表现。甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein-producing，AFP）是一种胚胎性蛋白，在胎儿期主要由肝脏和卵黄囊产生，少量可由胃肠道产生（妊娠第7周在胎儿胃肠黏膜出现，12-15周达高峰，出生后血清中其蛋白水平迅速降低）。成人AFP水平升高是肝细胞癌、卵黄囊瘤及畸胎瘤等多种肿瘤的重要标志物，而胃癌产生AFP则较少见。Ooi［8］在688例胃癌中检测到12例患者血清AFP升高（＞100ng／ml），5例做了肿瘤细胞的免疫组化染色，AFP表达均阳性。但有两点应注意：一是血清AFP升高的胃癌不全是HAS，大致可分为3种类型：①肝样癌细胞类型即HAS；②胚胎性或卵黄囊来源的肿瘤类型，瘤组织中除肝样癌细胞外尚有胚胎样多种癌细胞共存的特征；③胃肠型，该类型肠化的胃黏膜能似胚胎性肠黏膜产生AFP。二是并非所有的HAS都会产生AFP，有报道指出约48%的HAS不产生AFP［4］，而AFP阴性的HAS往往会产生其它肝样物质，例如白蛋白、α-AAT、凝血素、铁蛋白、转铁蛋白等［9］。本例免疫组化染色显示癌细胞PCK、CK7均弥漫阳性，部分癌细胞AFP阳性，TTF-1癌细胞胞质弥漫阳性。

HAS诊断与鉴别诊断 临床上胃癌患者如血清学AFP阳性且能排除原发性肝癌、生殖细胞肿瘤及肝炎活动期、肝硬化及肝纤维化等就应高度怀疑HAS。Nagai等［4］对28例形态上有肝癌样区的胃癌及22例AFP升高但形态学上无肝癌样区的胃癌进行研究后认为，有无肝癌样区是诊断的必备条件。因此HAS诊断的主要依据应依靠病理，应有肝癌样区才能确诊。HAS的诊断应基本具备以下几个特点：①胃部肿瘤为原发性，由具有肝细胞肝癌分化特点和腺癌分化特征的两种类型病变区域组成，交界处可见两种组织细胞间的相互移行；②免疫组化在瘤细胞内可检测到 AFP、α1-AAT和α1-ACT或原位杂交在瘤细胞内检查到血清白蛋白mRNA；③排除原发性肝癌的存在或能证实肝脏的结节性病变为来自胃肝样腺癌的转移病灶。本例术前临床考虑为胃间质瘤伴肺转移所以并未检测血清AFP水平，但此例镜下具有肝样腺癌的组织学特征，且AFP部分散在阳性。因此符合胃肝样腺癌的诊断标准。HAS易转移到肝和淋巴结，其转移的肿瘤组织在形态上难以与原发性肝癌区别，而且有时是以肝占位为首发表现，但是两者预后明显不同，因此有必要予以鉴别。HAS与原发性肝癌鉴别如下：①原发性肝癌多有肝硬化史，肿瘤组织周围多可见硬化灶，而HAS肝转移常为多发结节且不一定伴硬化灶，多在肝浆膜面形成凹陷［10］；②原发性肝癌无乳头状或管状腺癌成分，而绝大多数HAS与乳头状或管状腺癌共存［11］；③HAS在胃黏膜表面可有浸润改变，而原发性肝癌转移至胃壁者首先侵犯胃浆膜层，并可呈结节状凸向粘膜面；④HAS和原发性肝癌免疫组化染色均可表达AFP，但在HAS中HepPar1呈阴性、MOC-31呈阳性，而在原发性肝癌中正相反，HepPar1多为阳性表达［12］、MOC-31则为阴性［13］。最新报道称对产生AFP的胃癌，glypican3是其敏感的免疫标记物，其特异性较AFP及HepPar1高，故也可用于与原发性肝癌的鉴别［14］。

治疗与预后 HAS的治疗与非HAS相同，以根治术为主，术后可辅予化疗、免疫治疗等综合措施。如术中冷冻病理检查发现肝样分化癌细胞，则应积极切除原发病灶，并尽可能行肝转移灶切除及周围淋巴结清扫。HAS不同于一般类型胃癌，是一种恶性程度更高的特殊胃癌类型。文献报道HAS的预后很差，平均生存期仅10-18个月，1年、3年及5年生存率分别为37.5%、12.5%及8.3%［2］。其预后差的原因被认为与肿瘤细胞可产生α1-AAT、α1-ACT 和AFP有关：α1-AAT、α1-ACT有免疫抑制和蛋白酶抑制作用而增强肿瘤的侵袭能力；AFP能抑制淋巴细胞的转化；以及这种肿瘤被认为对化疗药具有抵抗作用［15］。因此，应密切术后随访，特别是注意血清AFP变化，B超及CT也可较早发现有否肝转移，从而为临床治疗和判断预后提供更科学的依据。

［1］Morimoto H，Tanigawa N，Inoue H，et al.Alpha-fetoprotein-producing renal cell carcinoma.Cancer.1988，61（1）：84-88

［2］Chang YC，Nagasue N，Kohno H，et al.Clinicopathologic features and long-term results of alpha-fetoproteinproducing gastric cancer.Am J Gastroenterol.1990，85（11）：1480-1485

［3］Inagawa S，Shimazaki J，Hori M.et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach.Gastric Cancer.2001，4（1）：43-52

［4］Nagai E，Ueyama T，Yao T，et al.Hepatpid adenocarcinoma of the stomach.A clinicopathologic and immunohistochemical analysis.Cancer.1993，72（6）：1827-1835

［5］Antonini C，Forgiarini O，Chiara A，et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach.Case report and review of the literature.Pathologica.1997，89（3）：310-316

［6］Morinaga S，Takahashi Y.Primary hepatocellular carcinoma and hepatoid adenocarcinoma of the stomach with liver metastasis：an unusual association.Jpn J Clin Oncol.1996，26（4）：258-263

［7］陈金璋，孟刚 胃肝样腺癌病理形态学分析.临床与实验病理学杂志，2000，16（4）：301-303

［8］Ooi A，Nakanishi I，Sakamoto N，et al.Alpha-fetoprotein（AFP）-producing gastric carcinoma.Is it hepatoid differentiation.Cancer.1990；65（8）：1741-1747

［9］Iishikura H，Fukasawa Y，Ogasawara K，et al.An AFP-producing gastric carcinoma with features of hepatic differentiation.A case report.Cancer.1985，56：840-848

［10］Terracciano LM，Glatz K，Mhawech P，et al.Hepatoid adenocarcinoma with liver metastasis mimicking hepatocellular carcinoma：an immunohistochemical and molecular study of eight cases.Am J Surg Pathol.2003，27（10）：1302-1312

［11］Akiyama S，Tamura G，Endoh Y，et al.Histogenesis of hepatoid adenocarcinoma of the stomach：molecular evidence of identical origin with coexistent tubular adenocarcinoma.Int J Cancer.2003，106（4）：510-515

［12］Thamboo TP，Wee A.Hep Par 1expression in carcinoma of the cervix：implications for diagnosis and prognosis.J Clin Pathol.2004，57（1）：48-53

［13］Plaza JA，Vitellas K，Frankel WL.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach.Ann Diagn Pathol.2004，8（3）：137-141

［14］Hishinuma M，Ohashi KI，Yamauchi N，et al.Hepatocellular oncofetal protein，glypican 3is a sensitive marker for alpha-fetoprotein-producing gastric carcinoma.Histopathology.2006，49（5）：479-486

［15］Kumashiro Y，Yao T，Aishima S，et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach：histogenesis and progression in association with intestinal phenotype.Human Pathology.2007，38（6）：857-863

R735.2

A

10.3870／zgzzhx.2011.05.017

2011-06-03

2011-08-25

吕晶，女（1980年），汉族，硕士研究生。

＊通讯作者（To whom correspondence should be addressed）