甘肃省急性白血病患者气单胞菌肠外感染4例报告

张雯洁 张启科 魏小芳 冯友繁

（甘肃省人民医院血液科，甘肃 兰州 730000）

气单胞菌在水生环境中普遍存在，是一种人-兽-鱼共患的条件致病菌。该细菌导致人类疾病的病例少见，目前国内报道的气单胞菌感染多见于肠道内感染。甘肃省人民医院血液科自2013—2020年收治了4例急性白血病合并气单胞菌感染患者，我们对其临床特征和分离菌株的耐药特点进行了分析，报告如下。

1 病历简介

病例1.患者男，26岁，主因“费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）1个月，发热3 d”，于2013年11月11日入院，患者在院外应用地塞米松治疗20余天，体温最高39 ℃，呈驰张热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻。血常规：白细胞0.3×109/L,中性粒细胞0.102,淋巴细胞0.813,降钙素原（PCT）5.8 ng/mL。入院当天行血培养及药敏，给予亚胺培南-西司他丁钠联合氟康唑抗感染治疗，患者体温无明显下降，并于11月14日出现腿部和臀部肿胀疼痛、皮肤破溃。给予清创换药，经验性联用万古霉素抗感染，11月16日血培养结果为嗜水气单胞菌，对亚胺培南敏感。维持原方案治疗。2 d后患者突发呼吸循环衰竭，因感染性休克死亡。患者从发热至气单胞菌血流感染诊断的时间为9 d。

病例2.患者男，44岁，因“急性髓系白血病异基因移植术后2年、白细胞减少半个月”于2014年7月21日入院。患者移植术后长期使用免疫抑制剂他克莫司及泼尼松。入院后血常规：白细胞计数 0.9×109/L,中性粒细胞0.147,PCT 0.9 ng/mL,复查骨髓细胞形态学显示急性粒细胞白血病复发。入院后1 d患者出现发热，体温40.1 ℃，伴轻微咳嗽，无咳痰，无腹痛、腹泻，肺部CT未见明显异常。行血培养，经验性给予亚胺培南-西司他丁钠联合氟康唑抗感染，2 d后患者出现双下肢疼痛，肌肉肿胀，皮肤水疱、破溃，7月27日血培养结果为嗜水气单胞菌，对亚胺培南敏感，继续原方案抗感染，并加强局部换药，患者间断性发热，于7月29日因感染性休克死亡。患者从发热至气单胞菌血流感染诊断的时间为6 d。

病例3.患者男，20岁，“早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病确诊并治疗6个月余”，因需再治疗而于2017年9月9日入院。给予高剂量CVAD(B)方案化疗后患者出现四度骨髓抑制，9月20日发热，体温39 ℃。血常规：白细胞计数0.6×109/L，PCT 3.8 ng/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖定量（GM试验）0.76 μg/L，1-3-β-D葡聚糖（G试验）281.5 pg/mL。行血培养，给予亚胺培南-西司他丁钠联合伏立康唑经验性抗感染治疗。2 d后患者出现双下肢皮肤红肿疼痛。复查血常规：白细胞计数0.1×109/L,血小板13×109/L,下肢超声示右侧小腿肌间、左侧大腿肌间无回声。联用万古霉素抗感染，局部涂抹多黏菌素，但皮肤肿胀、疼痛加重，考虑骨筋膜室综合征。因患者血小板极低，无法行局部切开引流或截肢手术，9月24日患者呼吸减慢、血压下降后自动出院，于次日凌晨死亡，9月29日血培养回报：维隆气单胞菌，对亚胺培南耐药。患者从发热至气单胞菌血流感染诊断的时间为10 d。

病例4.患者男，43岁，因“发热、咳嗽伴下肢肿痛2 d，发现白细胞增多1 d”于2020年10月14日入院，右下肢皮肤红肿伴疼痛（见图1，见封三），无消化道症状。血常规：白细胞计数17.9×109/L,中性粒细胞0.047,单核细胞0.546,淋巴细胞0.387,血红蛋白63 g/L, 血小板21×109/L，PCT 1.1 ng/mL，G和GM试验结果正常，骨髓细胞形态学示急性粒细胞白血病M2型。入院当天行血培养，给予哌拉西林-他唑巴坦经验性抗感染治疗，10月18日血培养结果示嗜水气单胞菌，对莫西沙星敏感。对分离的嗜水气单胞菌进行全基因组测序，检测出lip、hlyA、fla、alt等毒力基因及arnA、crp、tet（E）、cphA2等耐药基因。患者经去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷（IA方案）化疗，莫西沙星抗感染，体温逐渐下降，腿部肿胀及疼痛感逐渐缓解，安全度过粒细胞缺乏期。患者从发热至气单胞菌血流感染诊断的时间为7 d。

4例患者药敏结果见表1。

表1 4例患者血培养气单胞菌种类及药敏结果

2 讨 论

气单胞菌为革兰氏阴性（G-）菌，兼性厌氧，主要存在于水生系统，对人类、水栖类动物均可致病[1]，其中与人类致病相关的气单胞菌主要有4种：嗜水气单胞菌、温和气单胞菌、豚鼠气单胞菌及维隆气单胞菌。气单胞菌可产生多种致病性蛋白质，包括外毒素、胞外蛋白酶、溶血素、脂肪酶、黏附素、甘氨酸、菌毛、肠毒素和其他各种酶[2]，常使免疫力低下者致病，亦可见于免疫力正常的患者，主要依靠细菌培养及鉴定确诊。患者多因摄入受污染的水产或饮用水而感染，表现为急性胃肠炎（腹泻次数>3次/d）及慢性胃肠炎（持续腹泻>14 d），好发于任何年龄阶段[3]，而肠外症状以皮肤或软组织感染(如蜂窝织炎、筋膜炎)最为常见，还可以引起胆囊炎，腹膜炎，眼、关节、肺部感染，甚至血流感染导致脓毒症；还有肠外嗜水气单胞菌感染患者出现阴茎海绵体坏死、坏死性筋膜炎并发脓毒症和骨髓炎、骨关节病等的报道[4-5]。

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病是气单胞菌感染最常见的潜在疾病，其次是骨髓增生异常综合征和非霍奇金淋巴瘤[6]。急性白血病患者因化疗或骨髓移植，免疫功能明显降低，细胞毒药物化疗损伤消化道黏膜，细菌更易经消化道入血而引起感染。白血病和伴随化疗是医院获得性气单胞菌感染的高危因素。张路等[7]回顾性分析了1994-2014年北京协和医院以及同期PubMed、Medline数据库和中文文献报道的共15例急性白血病患者的临床资料，多数患者发热时出现中性粒细胞减少，最常见的表现为下肢感染(66.7%)。尽管采用了经验性抗生素治疗，但病死率仍高达80%，死亡患者中下肢感染和感染性休克的发生率显著高于未死亡患者[8]。

气单胞菌黏附上皮细胞后产生多种强毒性因子，破坏宿主上皮屏障，损害免疫细胞。致病涉及多种毒力基因，包括III型分泌系统（aopP、aexT、ascF-G和ascV等基因）、外毒素（act、ast、alt、hlyA和aerA等基因）、侵袭力相关的黏附分子（tapA基因）、胞外酶（gcat、ahyB、exu、lip、eprCAI、Ser等基因）、鞭毛（fla和laf基因）。李淑妃等[9]通过对气单胞菌的毒力基因进行检测，发现肠道内外菌种携带的毒力基因谱存在差异，肠道内感染的预后要明显优于肠道外。气单胞菌通常对G-杆菌有效的大部分抗生素都敏感。各个研究也观察到不断增加的对抗菌药物的耐药性主要取决于气单胞菌的菌种、来源和分离的国家及地区[10]。方海英等[11]对浙江地区2001-2011年间分离出的304株气单胞菌属进行了临床特征及耐药性的分析，标本来源于血（31.6%）、痰（22.7%）、胆汁（14.5%）等，对氨苄西林、氨苄西林-舒巴坦、头孢唑林、阿莫西林-克拉维酸和四环素耐药率均>50%，对亚胺培南的耐药率在6.1%～13%。卢兰芬等[12]分析了广东地区分离出的嗜水气单胞菌112株，对头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛耐药率分别为21.4%、27.3%和25.0%，对亚胺培南的敏感率87.5%。目前，其对β-内酰胺类药物耐药机制主要是细菌产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶[13]；对喹诺酮类药物耐药机制主要是由于DNA旋回酶gyrA基因或拓扑异构酶IV的parC基因突变所致[14]。

本组资料中的4例均为男性急性白血病患者，在夏秋季发病，病程中中性粒细胞缺乏，合并下肢皮肤软组织及血流感染，2017年病例培养出维隆气单胞菌及2020年病例培养出的嗜水气单胞菌均对亚胺培南耐药。其中3例患者快速进展为感染性休克，最终死亡；1例患者在应用敏感性抗生素抗感染治疗后最终存活。我省地处我国西北地区，水产较少，4例患者明确无水产品接触史，亦无皮肤破损引起的外源性感染，所以在发病初期易被误认为球菌导致皮肤及软组织感染。我院2013年及2014年病例均对亚胺培南敏感，但患者最终结局还是死亡，这与患者皮肤感染导致感染性休克有关，故不可轻视该菌对于粒细胞缺乏及免疫功能低下患者的致病性，如不能及时有效地治疗，病死率极高，一旦出现肢体坏死性筋膜炎或骨筋膜室综合征，是否应该积极进行截肢或切开引流等外科手术治疗尚未有定论[9]，但现实条件下，患者往往因合并血小板减少而使手术难以实施。据文献报道，该类患者发热至气单胞菌血流感染诊断的中位时间3 d(2～7 d)[15]。提高早期气单胞菌的诊断率、根据药敏结果给予抗感染治疗对预后至关重要。对于合并白血病、有感染征象的患者，要快速通过患者的免疫状态、临床表现等考虑到该菌感染的可能，尤其是出现下肢感染症状时需提高警惕。虽然气单胞菌对氨基糖甙类、喹诺酮类、第三代头孢及碳青霉烯类均有一定程度的耐药，但仍需经验性应用，若疗效不佳，必要时还可联合其他类抗生素，以尽早控制感染，抢救生命[16]。