脓毒症相关持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征的研究进展

韩雪妹(综述) 王日兴(审校 )

（海南医学院第二附属医院，海南 海口 570311）

脓毒症的最新定义为宿主感染所导致的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。研究表明，我国重症医学科住院患者脓毒症的发病率为20.6%，病死率为35.5%，其中严重脓毒症病死率可高达50%以上[2]。脓毒症的治疗研究一直备受关注，但是在研究初期由于缺乏治疗经验，脓毒症患者的病死率极高，而随着“拯救脓毒症运动”的开展，在加强抗感染、液体复苏、器官支持等综合治疗后[3]，脓毒症患者的病情得到控制，早期病死率大大降低。但是，尽管人们对脓毒症的理解有了极大的提高，脓毒症相关疾病的病死率却未明显降低[4]。首次经历脓毒症打击的患者，一部分因病情较重而死亡，另一部分经过早期积极有效的综合治疗后存活并出院，但是在这部分患者中，尤其是老年患者，无法恢复正常的免疫状态，而转为慢性危重病（chronic critical illness, CCI）。由于没有有效的干预措施，CCI患者即使出院也需要到具备长期紧急照料（long term acute care）条件的机构接受护理[5]，加重了家庭及社会的经济负担。此外，CCI患者长期反复住院，营养不良，机体免疫力差，感染风险增加，发生各种心脑血管事件的风险也增加，同时其活动、运动和认知能力也下降[6-7]。可见，脓毒症患者后期的生活质量很差；而如果在脓毒症早期患者得不到及时的综合治疗，最终将发展为多器官功能衰竭并走向死亡。即使度过病程的急性期并出院的患者，也并非一定完全治愈，部分患者处于慢性持续炎症、免疫功能抑制以及高分解代谢状态，即持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（persistent inflammation,immunosuppression and catabolism syndrome, PICS）[8]。PICS应与ICU后综合征相区别，ICU后综合征是指患者在ICU住院期间或自ICU转出至普通病房后在神经、精神方面的功能障碍，症状多为新出现的或原有神经、精神症状加重[9]；而PICS早期即具有明显的炎症反应和免疫抑制反应，后来转化为持续性炎症和免疫抑制状态，出现进行性的器官损伤以及持续的肌肉质量丧失、伤口愈合不良和呼吸机依赖等，与ICU后综合征相比，PICS还会导致器官功能障碍，生活质量下降，可能需要长期的医疗监护。为提高对PICS的认识，本文对PICS的相关研究进展综述如下。

1 PICS的发病机制

1.1 持续性炎症反应 机体防御外来侵害的第一道防线是固有免疫。炎症是最早的固有免疫反应之一，它能对抗进入人体的外来致病微生物。大多数外来微生物的细胞壁或细胞表面表达有各种病原体相关分子模式（PAMP）。此外，机体受到刺激时，细胞可释放被称为危险相关分子模式（DAMP）的危险信号，以识别紧急情况并通知免疫系统。PAMP和DAMP被固有免疫模式识别受体(PRR)识别，引起一系列的免疫反应。为了确定脓毒症诱发的多器官功能衰竭的病因和免疫学基础，在过去30年中已经建立并最终弃用了许多模型[10-11]。全身炎症反应综合征可导致机体免疫失调，在病程后期可形成代偿性抗炎反应综合征（CARS）以抑制炎症反应，此时促炎反应／抗炎反应同时发挥作用，若病情未得到有效控制，促炎反应／抗炎反应相互作用并进一步发展，最后表现为混合性炎症反应综合征（MARS）,导致早期的多器官功能衰竭[11]。后来，多器官功能障碍综合征（MODS）[12]被用来更好地描述脓毒症所导致的器官功能障碍。早期监测感染指标、器官损伤标志物、血流动力学或组织灌注指标能有效地指导脓毒症的治疗，绝大多数患者可以存活下来并出院。但是，还有许多患者不能迅速康复，要经历长时间的ICU滞留，此类患者的病死率很高。CCI用于描述ICU病程长且病情复杂（持续时间超过7 d、反复感染、器官功能障碍、营养不良、虚弱、认知障碍等）患者的病理生理状态[13]，这些患者难以生活自理，生活质量差，需要占用大量的社会及医疗资源，并且一年生存率预估低于50%[14]。研究表明，虽然CCI患者仅占ICU入院人数的5%，但占ICU卧床天数的30%以上，占医院卧床天数的14%以上，病死率更高，而且比普通ICU患者出院的可能性要小[15]。Gentile等[16]对经历过早期脓毒症打击后幸存下来但晚期患有CCI的患者，用PICS来解释患者晚期脓毒症时出现的一系列变化，即持续慢性炎症、免疫抑制和高分解代谢状态，最终将导致多器官功能障碍，预后不良。

1.2 免疫抑制 脓毒症发生时，各种吞噬细胞通过PRR识别PAMPs和DAMPs，同时细胞分泌多种炎性细胞因子，触发下游炎症途径，以清除感染病原体，修复受损组织。当各种微生物入侵时，这些免疫细胞功能下降，机体出现免疫功能障碍[17]；若病情进一步发展，最终会出现多重耐药菌感染；感染难以控制将导致患者死亡。研究发现，脓毒症后期可引起代偿性的骨髓增生反应[18]。细胞因子和趋化因子的释放促进了骨髓和其他免疫器官（如肝、脾、淋巴结等）中各类原始免疫细胞的快速释放[19]。成熟和不成熟中性粒细胞释放后可对抗入侵的病原体，还可以刺激造血干细胞和其他早期祖细胞的增殖，其中，骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）增殖明显。MDSCs的增殖与以下不良结局相关：①脓毒症早期MDSC增殖与脓毒症早期病死率相关[20]；②MDSC持续增殖与患者在ICU停留时间延长有关[21]；③MDSC持续增殖是院内感染和出院后预后不良的强有力的独立预测因素[22]。脓毒症发生时，造血干细胞优先分化成常见的骨髓祖细胞系，以产生MDSC。这些MDSC不能分化成熟成为粒细胞、单核细胞和树突状细胞，但会很快地从骨髓中释放出来。虽然MDSC的主要作用是对抗感染，但它们是弱吞噬细胞，不能很好地呈递抗原，从而对适应性免疫产生有害抑制。同时MDSC也会通过产生各种效应分子，如转化生长因子-β、白细胞介素-10(IL-10)、一氧化氮、精氨酸酶、活性氧、吲哚胺2，3-双加氧酶、血红素加氧酶-1、一氧化碳和前列腺素E2等，介导免疫抑制功能[23-25]。上述物质将损害实质细胞并导致持续的轻度炎症。免疫抑制与持续炎症相互作用，长期慢性轻度炎症也会导致机体的免疫抑制。

1.3 分解代谢 PICS患者机体产生大量的炎症介质、分解代谢激素等，机体的分解代谢增强，合成代谢减弱，呈现严重营养不良状态，加重了导致免疫，使持续炎症反应进一步加重。脓毒症引起的分解代谢以肌肉大量消耗为特征，引起肌肉萎缩，导致相关功能发生严重障碍[26]。在长期持续的高分解代谢状态下，患者肌肉质量和体质量均严重下降，重要组织器官功能也受到影响，若不断发展将导致死亡。

2 PICS的诊断

PICS的诊断标准主要包括以下4点：①ICU住院天数＞14 d；②持续的炎症反应：C反应蛋白＞150 mg/L，视黄醇结合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴细胞计数＜0.80×109/L；④分解代谢：血清白蛋白＜30 g/L，肌酐/身高指数＜80%，住院期间体重下降＞10%或身体质量指数＜18 kg/m2。尽管这些临床标志物不是对炎症、免疫抑制或分解代谢的直接测量，但其方便获取，仍可以作为重症监护室医务人员评估患者临床状况的利器。

3 PICS的治疗

脓毒症相关PICS患者病情复杂，治疗困难。对于高危患者，首先要分析判断其有无发生PICS的可能：未发生PICS患者的治疗主要针对预防感染发生，调节免疫代谢，减少暴露于危险因素中的可能。对于已发生PICS的患者则需要早期识别预警症状、优化医院诊疗流程、早期进行干预、加强多学科协作以明确及控制感染源，实现最优化的治疗。

3.1 针对病因进行治疗 研究表明，有明确感染灶的脓毒症患者，尽早进行外科干预，彻底引流感染灶，可以降低住院病死率[27]。但在外科重症监护室中，超过一半的脓毒症急性发病幸存者最终发展为CCI，机体逐渐形成慢性炎症反应、适应性免疫抑制，持续的分解代谢，最终将形成不良的临床结局。这一结果与患者年龄较大、基础疾病复杂、免疫力低下、感染严重及医院获得性感染率增加有关。因此，对于此类患者，我们要尽早进行干预，针对病因进行治疗，充分处理感染灶，按药敏结果使用抗生素进行治疗，同时还需要联合营养干预和靶向免疫治疗等，以将CCI的发展轨迹转变为康复轨迹。

3.2 早期肠内营养支持及肠外营养 PICS 患者常合并有持续的高代谢状态及营养不良，这些患者即使给予最优的营养支持，仍然有大量的营养物质被消耗，此时，蛋白质的分解速度超过了蛋白质的合成速度。肠道是重要的免疫器官，脓毒症可引起多种肠道功能损害，包括肠道黏膜血流减少、胃瘫、胃碱化、肠梗阻、十二指肠胃反流等。肠道是细菌和毒素的聚集地，肠道免疫功能受损后，肠道内的细菌移位至全身可导致医院获得性感染及多器官功能衰竭。因此，肠道功能紊乱及肠道感染是引起多器官功能障碍的主要原因之一[28]。当患者进入病情恢复阶段时，需要制定合理的营养代谢策略。最近有研究表明，ICU患者早期使用肠外营养不会降低病死率及感染发病率[29]。美国肠外肠内营养学-重症监护医学学会建议重症患者在入住ICU 7 d后开始肠外营养，而对于严重营养不良或营养风险高且无法通过肠内喂养的患者可早期使用肠外营养。富含氨基酸、蛋白质的肠内营养组分使PICS患者的多种炎性因子如肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1水平显著降低，抑制机体早期的炎症反应[30]，在预防院内感染方面对PICS有益。然而，肠内营养未能阻止机体持续的分解代谢，这被认为是由于肠内营养难以使患者早期处于正热量和氮平衡状态[31]。通过使用肠内蛋白质补充剂或同时进行肠外营养来优化肠内营养是否能阻止PICS患者出现进行性恶病质尚待研究。

3.3 通过免疫治疗增强机体免疫力 脓毒症的免疫功能障碍与免疫效应细胞的改变有关，已有多项脓毒症相关的免疫调节治疗研究获得成功，被证实有效的药物包括粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子[32]、免疫调节细胞因子（如IL-7）[33]、负共刺激通路抑制剂如程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）抗体以及胸腺肽α1[34-35]。这些药物能恢复机体的免疫系统稳态，改善病情。例如一项旨在增加中性粒细胞以及根除微生物的临床随机试验表明，接受粒细胞集落刺激因子治疗的患者，白细胞计数增加，机体免疫力得到改善[32]。PD-1/PD-L1通路的异常激活是脓毒症患者免疫抑制的主要原因，并且免疫抑制的强度和持续时间与患者病死率和院内感染风险增加相关[34-36]。采用PD-1/PD-L抑制剂不仅可以进行免疫刺激，还可以进行免疫调节。胸腺肽α1作为一种免疫调节剂，在激活和恢复脓毒症患者失调的免疫反应中发挥着重要作用。研究表明，单用或联合使用胸腺肽α1治疗可降低脓毒症病死率，使单核细胞的人组织相容性DR抗原（HLA-DR）的表达水平下降，继发感染的发生率降低[35]。IL-7可恢复患者的淋巴细胞功能，恢复对病原体的防御并预防机会性感染[33,37]。总之，增强脓毒症患者免疫功能，能够增强机体免疫力，避免许多临床不良事件的发生。同时，患者在机体能耐受的情况下进行适当的锻炼，也能够增强免疫力，有利于各项生理功能的恢复以及病情的恢复，提高生存质量。

综上所述，脓毒症病程后期常合并PICS，其发病机制复杂，可导致多器官功能障碍，目前的治疗手段大多只能对症支持治疗，患者多经历长时间的ICU滞留。明确脓毒症合并PICS的发病机制、完善诊断标准，这对于研究有效的脓毒症治疗方法非常重要。