右旋氯胺酮的药理学特征及其与阿片类药物联合应用的研究进展

陈小红（综述） 李萌萌 解 群（审校）

（解放军总医院第四医学中心，锦州医科大学解放军总医院第四医学中心研究生培养基地；北京 100048）

右旋氯胺酮，亦称艾司氯胺酮，是氯胺酮的同分异构体，与氯胺酮相比，具有镇静、镇痛作用更强，呼吸抑制作用小，消除半衰期短，苏醒快的临床优势，使用后患者较少发生精神激动和梦幻等不良反应[1]。临床研究还提示，右旋氯胺酮具有神经保护作用[2]。目前的外科快速康复理念的目标之一就是应用联合镇痛的方法控制围术期疼痛，尽可能减少阿片类药物的不良反应[3]。右旋氯胺酮是围术期镇痛的极佳选择，且在欧美国家已广泛应用。目前该药物在国内上市，其临床应用有待进一步探索。现将右旋氯胺酮的药理学特点及围术期与阿片类药物联合应用的研究进展综述如下。

1 右旋氯胺酮的药理学特性

1.1 镇痛作用机制 右旋氯胺酮的作用机制与氯胺酮类似，主要作用于N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体[1]，非竞争性抑制谷氨酸对该受体的激活，减弱神经元的兴奋性，发挥镇静、镇痛作用。尽管右旋氯胺酮的镇痛特性主要取决于NMDA受体的拮抗作用，但该药与阿片类药物、胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体和5-羟色胺受体相互作用也产生一定的镇痛效果。电生理学研究表明，氯胺酮麻醉期间独特的“分离麻醉”作用源于右旋氯胺酮，而右旋氯胺酮则是通过影响疼痛中枢神经反射过程来减弱对疼痛刺激的整体感知，对疼痛引起的不愉快的情感体验和疼痛强度有不同的影响[4]，其对情绪性疼痛感知的影响更大。同时，右旋氯胺酮对不同类型疼痛影响的途径亦有差异。对急性疼痛的镇痛作用是由血浆浓度驱动，表现为开-关效应，即抑制NMDA受体，并激活参与急性疼痛处理的其他受体系统（如阿片受体）；而对慢性疼痛则可能是通过上调NMDA受体的长期脱敏或通过恢复/激活疼痛感觉系统的抑制控制起到镇痛作用[5]。右旋氯胺酮与NMDA受体的亲和力是左旋氯胺酮的4倍，是氯胺酮的2倍；对阿片μ受体的亲和力，右旋氯胺酮是左旋氯胺酮的4倍，其临床麻醉的镇痛效能是氯胺酮的2倍；在达到相同镇痛效能的前提下，所用剂量仅为氯胺酮的一半，其药物不良反应亦随之减少[6]。

1.2 药代动力学特性 氯胺酮是两种对映体—右旋和左旋氯胺酮的消旋体，而两种对映体的药理特性有显著差异。与左旋氯胺酮相比，右旋氯胺酮清除率更快，麻醉效能更强[6]。右旋氯胺酮和氯胺酮达到指定血药浓度所需药量分别为（271±80）mg和（409±75）mg（P<0.05）；右旋氯胺酮的血浆清除率 [（26.3±3.5）mL·kg-1·min-1]与氯胺酮 [（14.8±1.7）mL·kg-1·min-1,P<0.05]和左旋氯胺酮 [（13.8±1.3）mL·kg-1·min-1]相比显著提高[7]，提示右旋氯胺酮代谢更快。右旋氯胺酮分布半衰期与氯胺酮没有区别，起效和作用时间与氯胺酮近似，且右旋氯胺酮的生物利用度较高。另外，给予右旋氯胺酮，其血浆清除率明显高于消旋体氯胺酮中右旋氯胺酮的清除率，提示左旋氯胺酮对右旋氯胺酮的代谢有一定影响，这一结果意义重大，强调使用右旋对映体的右旋氯胺酮更为合理[7]。

1.3 右旋氯胺酮的安全性 右旋氯胺酮起效快，是具有镇痛作用的理想全身麻醉用药。与以往氯胺酮相比，小剂量的右旋氯胺酮即可达到满意的麻醉效果，具有呼吸抑制风险低，同时扩张支气管，明显减少阿片类药物用量，术后恶心、呕吐发生率低等优势。在右旋氯胺酮的急性毒性及药物暴露相关研究中，通过对比格（Beagle）犬单次静脉注射右旋氯胺酮和盐酸氯胺酮，观察不同剂量下动物出现镇静、镇痛等麻醉状态的情况与急性中毒反应，发现，两种药物对Beagle犬麻醉状态及近似致死剂量范围相似，所出现的毒性反应也基本相同，药代动力学参数消除半衰期（t1/2z）等主要指标也随着用药剂量的增加而增加，趋势基本一致[8]。由于右旋氯胺酮的麻醉效价为氯胺酮的2倍，临床应用中小剂量右旋氯胺酮即可达到满意的镇痛效果，药物使用安全性增加[8]。

1.4 右旋氯胺酮的神经保护作用 大量证据表明，谷氨酸和部分兴奋性氨基酸与脑缺血缺氧后神经元的选择性死亡相关。谷氨酸是中枢神经系统的兴奋性神经递质，有3种离子型受体，分别为NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑啉丙酸（AMPA受体）和海藻酸钠。脑缺血后能量耗竭导致突触释放谷氨酸增加，细胞再摄取减少，导致谷氨酸及其受体积累，相互作用后引起多种病理过程，如细胞内钠/钙离子内流、细胞肿胀及酶类激活，这些过程促使蛋白质、脂质及核酸分解，引起神经元死亡。因此，抑制NMDA受体激活可减少神经元凋亡。右旋氯胺酮与NMDA受体亲和力高，可非竞争性地对抗谷氨酸等NMDA激动剂的作用，理论上在体内具有一定的神经保护能力[2]。但临床应用右旋氯胺酮在神经保护作用上的研究尚未见报道。

2 右旋氯胺酮临床应用进展

2.1 右旋氯胺酮在成年患者临床麻醉中的应用研究 临床常用麻醉药物对循环系统均有一定抑制作用，而右旋氯胺酮对循环系统有轻微的兴奋作用，常引起血压、心率轻度上升，因而可在高龄、烧伤患者等循环功能不全或低血容量患者的围术期应用。麻醉过程中，右旋氯胺酮、阿片类药物、肌松药及苯二氮 类药物联合应用，可补偿其他麻醉药物所产生的循环抑制，其镇痛作用也可使阿片类药物用量减少，进而减少其不良反应（如术后恶心、呕吐）的发生率；同时，右旋氯胺酮的不良反应（如幻觉、噩梦）在辅以苯二氮 类药物后明显减少，围术期麻醉质量提高。右旋氯胺酮亦可应用于无痛胃肠镜，减少丙泊酚用量，患者苏醒时间更快。

烧伤患者在治疗过程中常面临多次清创换药，随着换药次数的增加，患者对阿片类药物的需求也相应增加，其不良反应更为显著。右旋氯胺酮在亚麻醉剂量和重复给药时能有效控制疼痛，并有一定的镇静作用，且无明显呼吸抑制，可防止患者发生痛觉过敏[9]。右旋氯胺酮还是剖宫产手术中妊娠高血压综合征昏迷、血小板减少、脊柱畸形、椎管内麻醉禁忌证或椎管内麻醉失败患者较为安全的麻醉用药；经静脉注射后，镇痛作用起效迅速，对胎儿影响小，可作为全身麻醉药物使用，也可作为椎管内镇痛不全的补偿用药，而且产妇苏醒后镇痛时间长，不良反应小，患者循环更平稳，安全性更好。

2.2 右旋氯胺酮用于儿童麻醉的临床研究 国外文献报道，右旋氯胺酮用于儿童，可经口服、静脉注射、肌内注射、经鼻黏膜吸收及直肠给药，在麻醉诱导和维持阶段均可发挥良好的麻醉作用；围术期联合应用镇静、镇痛药物，如咪达唑仑等，可减少其他药物使用量，且术后苏醒迅速，残留镇痛作用明显减轻患儿的苏醒后躁动[10]；右旋氯胺酮不具有神经毒性，临床所用制剂不含防腐剂，是安全的椎管内麻醉药物。因右旋氯胺酮用药剂量明显低于氯胺酮，儿童用药量更低，不良反应风险也显著降低[11]；右旋氯胺酮联合神经阻滞用于儿童，优于神经阻滞联合全身麻醉，并发症显著减少[12]。

2.3 右旋氯胺酮的抗抑郁作用 近年来研究发现，应用氯胺酮治疗抑郁症也有不错的前景，其抗抑郁作用的机制可能为非特异性地拮抗NMDA受体，选择性拮抗NMDA受体亚单位2B（NR2B）受体，抑制真核细胞延伸因子2（eEF2）激酶磷酸化，增加脑源性神经营养因子（BDNF）和原肌球蛋白受体激酶B（TrKB）的表达，以及氯胺酮代谢产物R-羟基去甲氯胺酮（R-HNK）的联合作用[13]。右旋氯胺酮对NMDA受体的亲和力比氯胺酮高，镇痛镇静作用更强，临床应用也显示具有明显的抗抑郁作用，并可能在短期内预防自杀行为。回顾性研究发现，0.25 mg/kg右旋氯胺酮用于难治性抑郁症（TRD）患者，抗抑郁作用显著[14]。另外，抑郁症患者静脉用药较为困难，经鼻黏膜给药可起到较好的作用。临床证据表明，鼻内给予右旋氯胺酮的抗抑郁作用显著，已被美国食品和药物管理局（FDA）授予为“突破性治疗”[15]。采用右旋氯胺酮治疗抑郁症可能的临床不良反应为短暂的血压升高，轻度和短暂的精神症状。自2018年以来，在ClinicalTrials.gov网站上就有14项右旋氯胺酮治疗抑郁症的临床研究，包含13项鼻腔内给药和1项静脉给药的临床研究，其中，2项研究集中于右旋氯胺酮在TRD治疗中的长期安全性和有效性；4项集中于快速降低成人和儿童重度抑郁患者的自杀意念，1项关注单剂量和重复服用右旋氯胺酮对研究对象道路驾驶的影响。这些研究结果将有助于了解右旋氯胺酮治疗抑郁症的有效性和安全性[13]。

围术期使用右旋氯胺酮患者术后精神状态及情绪明显改善[16]，推测与皮质-纹状体-丘脑反馈回路和多巴胺能通路之间的相互作用有关，情绪改善可能在疼痛控制中发挥作用[4，17]。

3 右旋氯胺酮与阿片类药物联合应用的相关研究

与氯胺酮相比，右旋氯胺酮具有更完善的镇静、镇痛作用，且不良反应少，临床应用更为广泛。除单独使用外，国外大量临床研究还关注其与阿片类药物的联合应用。

3.1 与阿片类药物联合应用的必要性 围术期疼痛管理不完善，可能引起手术损伤后患者的痛觉过敏（由伤害性刺激引起的异常剧烈疼痛）和超敏反应（由非痛性刺激引起的疼痛），其生理学机制与外周和（或）中枢神经系统痛觉敏化有关。在疼痛门诊就诊的患者中，20%的慢性疼痛患者源于手术创伤[18]，而围术期阿片类药物的使用已被证实可引起患者痛觉过敏和超敏的发生，该问题已引起广泛关注[19]。

阿片受体激动剂可发挥较强的镇痛作用，还可诱导伤害性通路中突触传递的长时程增强（LTP）[20]，引起痛觉过敏。LTP的诱导以突触后机制为主，包括NMDA受体和AMPA受体激活。氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂，可阻断中枢和外周神经系统中NMDA受体[21-23]。实验研究表明，右旋氯胺酮可减轻中枢致敏和痛觉过敏，降低术后患者对阿片类药物的耐受性[24-25]。对术前未使用过阿片类药物的患者，术中使用亚麻醉剂量的氯胺酮可减少阿片类药物的消耗和疼痛[24-25]。右旋氯胺酮作为氯胺酮的同分异构体，较氯胺酮具有更强的镇痛效果和更少的不良反应，右旋氯胺酮联合给药预防阿片类药物急性耐受和痛觉过敏的临床研究将为患者围术期疼痛的管理带来帮助。

3.2 与阿片类药物联合应用的研究现状 国外已有临床研究证实，右旋氯胺酮联合阿片类药物在已经产生痛觉过敏的患者中使用，可减少术后吗啡用量[24]。一项前瞻性随机双盲研究中，接受前列腺根治术的28例患者术后静脉应用吗啡镇痛，术中单次给予右旋氯胺酮（100 μg/kg）及术后连续输注右旋氯胺酮2 μg·kg-1·min-1组患者与术中给予生理盐水组比较，术后48 h吗啡消耗量可减少34%，且静息疼痛评分更低[26]。在腹部手术及心脏手术围术期应用右旋氯胺酮均可显著减少术后阿片类药物的使用量，且右旋氯胺酮组术后镇痛效果更好，无精神类不良事件发生，术后恶心、呕吐的发生率也明显降低[17]。对右旋氯胺酮、可乐定与瑞芬太尼的研究中发现，阿片类物质激活NMDA受体系统可诱导痛觉过敏的产生，瑞芬太尼与右旋氯胺酮联合应用明显减少术后对阿片类药物的需求。

尽管有不少临床研究证实，右旋氯胺酮可预防阿片类药物急性耐受和痛觉过敏，但Ithnin等[27]报道，在妇科手术围术期应用右旋氯胺酮，对患者阿片耐受和痛觉过敏未见明显效果，考虑与术中右旋氯胺酮应用剂量、输注时间、样本量等相关。

围术期与阿片类药物联合应用能否作为降低围术期阿片药物用量、预防患者术后痛觉过敏的有效方法有待进一步探索。