康莱特注射液治疗中晚期原发性肝癌84例疗效观察

梁斌，曾敬科，杨智军，于晓辉，肖梅

（1.江西省赣州市第五人民医院肝病消化科，赣州 341000；2.联勤保障部队九OO医院消化科；3.中国科学技术大学附属第一医院消化科，合肥 230001）

目前原发性肝癌是我国流行病学显示恶性肿瘤发病的主力军，按照中医学范畴归类属于“肝积、黄疸、瘢瘕、积聚”等病，该病在恶性肿瘤导致死亡的人群中排名第2位，具有早期不易发现，之后侵袭迅速、转移快，恶性度高、预后差等特点，多数患者发现时已经处于中晚期，因此失去了根治切除的机会，随着近年来对中医中具有抗癌作用中药的研究发展，原先标准的以放化疗为主体的治疗中晚期原发性肝癌的方案似乎有所争议，该方案中肝动脉化疗栓塞术最为常用，但该术式目前研究发现对实体肿瘤的临床缓解作用似乎并不理想，对肿瘤降期作用并不明显，且可能对机体免疫功能会造成损害[1]，因为有文献报道伴随治疗时间的增加，该术式有关的不良事件报道持续增加，这引起了对患者术后生存质量的担忧。康莱特是从草本植物薏苡仁中获得的天然活性物质为治疗的药理基石，为两时相多期广谱抗癌药，故能有效控制癌细胞恶性增值，激活患者的自身免疫防御，具有抗肿瘤、增强免疫细胞活性的作用，因其良好的药理学优势，近年来开始为原发性肝癌治疗医师所关注，取得了可喜的临床效果[2]。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2019年1月至2020年4月收治的84例原发性肝癌患者进入实验研究。纳入标准：均符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》经临床相关检查（影像学，病理学，肿瘤标志物AFP）为原发性肝癌；肿瘤分期属于Ⅱ期至III1期；因各种原因不耐受手术；已告知患者实验的风险与收益，患者知情同意参加本项研究。排除标准：患者有动脉介入栓塞禁忌症；心电图（ECG）检查显示异常的患者；患者相关血生化检查关键指标存在问题。选用随机数字表法将患者选入观察队列，一为观察组（43例患者），二为对照组（41例患者）。观察组由26例男性，15例女性构成，年龄区间为32～78岁。平均(53.97±7.36)岁。对照组由男性27例，女性17例组成，年龄区间为35～76岁，平均(52.76±7.74)岁；两组患者临床相关数据资料进行统计分析，发现差异无统计学意义(P＞0.05)，达到实验控制要求。

1.2 方法 我们使用康莱特注射液 (批号为Z10970091)对观察组患者进行治疗，输入方法采用静脉滴注，200 mL,一日一次，连续使用21天，之后停药5天，26天为一标准疗程，总计2个疗程。对照组患者采用股动脉穿刺，插管注入碘化油5 mL（烟台鲁银药业，批号为H37022398）的灌注造影剂，介入寻找超选肝动脉，以此作为切断肿瘤供血来源，注射卡铂100~300mg（批号为H10920028）+表柔比星10~30mg（批号为H19990280），再用PVA或微球栓塞远端肝内肿瘤动脉,间隔用药28天为一疗程，同样也是2个疗程。两组患者的临床治疗观察终点统计数据包括临床治疗有效患者比例、生存质量(Karnofsky)评分，认定为本实验治疗手段引起的相关不良事件的病例数，收集数据后进行卡方分析，明确是否差异有统计学意义。

1.3 观察指标 两组患者早期临床治疗有效率、临床症状改善情况、生存质量(Karnofsky)评分、AFP波动情况、认定为本实验治疗手段引起的相关不良事件的病例数以及生存率。以公认的WHO肿瘤治疗评价标准[3]为参考作为早期临床治疗有效率判定基准，分为完全缓解(CR)：所有现有技术无可测量的病灶。部分缓解(PR)：能测量病灶直径相对上次测量时减小50%以上。稳定(SD)：病灶相对于上次测量变化不大，直径变化幅度-50%~+20%，没有新转移灶出现。进展(PD)：原有病灶直径较前增大，或新的转移病灶被监测到。有效率=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)。

以权威的世界卫生组织(WHO)发布的评估方法为基准，即关于实体肿瘤的临床症状改善标准确定患者是否症状改善：显著改善定义为分值较前下降60%及以上；改善定义为分值较前下降30%及以上；无改善定义为分值下降小于30%。

选用Karnofsky评分[4]作为本次实验患者的生存质量是否提高的判定标准，提高：评分较前+10以上；稳定：评分变化幅度不超过10。下降：评分较前-10以上。改善率等于提升率和稳定率之和。

实验室血AFP检查：统一用VDE全自动电化学发光免疫分析仪（瑞士公司制），试剂盒(天津君澜制，批号20121523)进行同质化测定，2组患者测量前日晚开始禁食，于测量日清晨空腹同一时刻采取静脉血3 mL并提取血清进行测定。

生存率以接受治疗为开始，6个月、12个月时对患者进行生存随访并记录生存率。

1.4 统计方法

我们选用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[n（%）]表示，行x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床治疗有效率对比 早期临床治疗有效率观察组为76.74%．对照组为53.66%，两组数据行卡方检验，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床治疗有效率对比[n(%)]

2.2 临床症状改善情况

观察组临床症状改善率为79.07%。显著高于对照组56.10%，二者差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 临床症状改善情况[n(%)]

2.3 两组患者治疗结束后的生存质量对比 生存质量改善率在观察组治疗结束后为79.07%．对照组为58.54%．比对两组患者相应数据的差异，认为差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗结束后的生存质量对比[n(%)]

2.4 实验室血AFP检查 两组患者血生化指标AFP均有不同程度下降，与本组治疗前对比，差异具有统计学意义；但是对照组患者血生化指标AFP下降更明显，与观察组对比差异具有统计学意义。见表4。

表4 两组患者血生化指标A F P改善情况

2.5 两组患者的不良反应发生情况对比 观察组出现食欲减退、呕吐反胃、寒战发热、肝区胀痛、白细胞下降、肝功能异常等不良事件的例数与对照组进行统计分析，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.6 生存率 生存率观察组65.12%显著提高，与对照组46.34%对比差异有统计学意义。见表6。

3 讨论

由于早期症状的非特异性，因此早期发现早期诊断实际较为困难，因此患有原发性肝癌的患者多数一出现症状进行检查就是中晚期，肿瘤分期高或者肝功能恶化达不到child c级而未获得手术机会，临床常采用全身化疗或介入化疗治疗，但效果均不理想，并且可能引发消化道反应、肝损害以及机体免疫功能损害[5-6]。本研究使用的康莱特注射液是以中药薏苡仁的天然活性成分为治疗药理基石，为两时相多期广谱抗癌药[7]，可以有效阻断肿瘤细胞周期中处于M时相细胞、G2时相细胞分裂，同时减少S期细胞占总体肿瘤负荷的比例，从而控制细胞增殖减少在肿瘤细胞中DNA合成量，DNA合成减少则肿瘤细胞增生减少，并间接推动肝脏肿瘤细胞不可逆性凋亡[8-11]。康莱特不仅可以直接作用于癌细胞，高效抑杀癌细胞，还可以为机体提供能量和营养，提高机体整体免疫功能。来源于动物实验中的数据提示，康莱特对多种在裸鼠模型上建模的移植性肿瘤和取材于人体肿瘤细胞的瘤株均有明显的生长抑制作用。此外，令人瞩目的是康莱特注射液似乎有一定的解热镇痛、减毒疗毒效果。肝癌属于中医的肝积、气滞血瘀的范畴，康莱特注射液在治疗时充分发挥清热解毒，抗瘤抑瘤的功效。

表5 两组患者的不良反应发生率对比[n(%)]

表6 两组患者生存率对比[n(%)]

本实验临床治疗有效率观察组为76.74%，对照组为53.66%，两组数据进行卡方检验，差异有统计学意义(x2=4.948，P<0.05)，据此而言，康莱特注射液对中晚期原发性肝癌患者治疗的临床效果较为肯定。临床症状缓解率在观察组治疗后测定为79.07%，对照组为56.10%，二者差异有统计学意义(x2=5.078，P<0.05)。生存质量评分提高率在观察组为79.07%，对照组为58.54%，对比两组患者结果差异，认为差异有统计学意义(x2=4.140，P<0.05)；分析认为与介入化疗损害患者机体免疫系统、对肝脏产生一定损害作用等有关，可能与康莱特注射液激活患者机体抗肿瘤免疫细胞活性，有利于抑制和杀死癌细胞，从而一定程度上减少原发性肝癌患者实体肿瘤负荷，因此可以让患者的生存质量得到优化。血清中的AFP属于糖蛋白分子，是原发性肝癌诊断最常用的血清学肿瘤标志物，可灵敏地反映肝脏受肿瘤压迫侵袭后肝细胞再生和自我修复状态，是早期发现，早期筛查，早期诊断原发性肝癌最有价值的特异性血清学指标[12]，本研究实验室血AFP检查治疗前后对比具有统计学意义，与对照组对比亦有统计学意义。肝细胞癌变时，恢复了产生血清甲胎蛋白(AFP)的功能，肿瘤进展时AFP在血清中会爆发式增加，通过康莱特注射液治疗后，有效抑制新生血管，并且抑制肝癌细胞的分裂和增殖，患者肝功能恢复，从而血清甲胎蛋白(AFP)会有明显的降低，明显提高患者的生存率。本研究观察组患者出现食欲减退、呕吐反胃、寒战发热、肝区胀痛、白细胞下降、肝功能异常等不良事件的例数与对照组相比，发现观察组不良事件数明显减少，组间差异有统计学意义（x2=14.191，7.110，13.260，6.526，13.760,8.325，P<0.05），这可能是由于其天然活性成分可激活免疫细胞活性，例如IL-2以及NK细胞等具有抗肿瘤作用的细胞，提高吞噬细胞吞噬负荷，促进来源于脾脏的淋巴细胞活化增殖，从而提高患者整体免疫防御功能及非特异性抗感染能力[13]。由此可见，康莱特注射提高生存质量，与肝动脉介入栓塞对比，还能对化疗导致的不良反应如肝功能不全，骨髓造血障碍，消化道不适反应进行有效抑制，提高治疗安全性、有效性。本研究还对两组患者进行了随访观察，观察二者分别治疗后6个月、12个月的生存率，研究显示康莱特在预后生存期的延长方面达到我们的预期效果，其差异有统计学意义。

综合上述研究我们认为康莱特注射液静脉滴注更有效改善原发性肝癌患者的生存质量，降低不良事件的出现几率，延长预期生存时间，是临床治疗中晚期肝癌的一种切实有效的方法，值得推广和应用。