LncRNA 与非小细胞肺癌顺铂耐药的研究进展

刘祾，曾治平，罗耀玲

（1.赣南医学院，赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院，赣州 341000）

在全世界，肺癌是发病率最高的癌症，同时具有较高死亡率。 非小细胞肺癌是肺癌的常见病理类型，由于暴露在油烟等环境下，中国女性非小细胞肺癌的发病率较国外高[1-3]，因起病的隐匿性，患者出现症状就医时已是晚期， 含顺铂的化疗方案是常见晚期非小细胞肺癌的治疗手段， 其耐药性的出现极大的影响了患者的预后。

长链非编码RNA 是一种长度大于200 个核苷酸单位的不具备编码能力的RNA， 许多研究发现其在恶性肿瘤的发生、发展[4-6]甚至对逆转顺铂耐药发挥了一定的作用，本文就近些年来LncRNA与非小细胞肺癌的发生、 发展及对顺铂耐药相关的研究做综述， 期待可以为非小细胞肺癌的临床诊治及逆转顺铂耐药提供新的思路及突破口。

1 LncRNA 与非小细胞肺癌的发生发展

研究发现LncRNA 与非小细胞肺癌的发生发展相关，丁梦杰等[7]的回顾性研究选取了90 例NSCLC 患者作为研究对象， 将其肺癌组织中LncRNA LINC00460 的表达水平的高低分组进行研究， 发现lncRNA LINC00460 的表达水平在病理分级与有无发生淋巴结转移方面存在统计学差异（P＜0.05），表明NSCLC 患者的恶化程度与LncRNA LINC00460 的表达水平呈正相关。 王冰等[8]研究发现LncRNA MAGI2-AS3 在NSCLC 组织中的表达与正常肺组织相比呈现出低表达状态，并且与患者的年龄、病理类型、肿瘤大小、分期及吸烟指数相关， 实验还发现其可以抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和迁徙，但对肿瘤细胞的凋亡没有明显作用。LncRNA 的表达水平不仅影响肿瘤的分期，还可以通过与miRNA 作用促进NSCLC 的增殖转移及侵袭等， 李永超等[9]的研究表明LncRNA MSC-AS1 在肺癌组织及肺癌细胞中较癌旁细胞及正常肺上皮细胞BEAS-2B 中表达升高，其表达水平与肿瘤的TNM 分期、 大小及淋巴结转移密切相关，并提示预后不良，敲低MSC-AS1 可以抑制肿瘤细胞的增殖， 并发现其可以通过miR-302c-3p/SSX2IP 轴调控NSCLC 细胞的增殖。 陈吉柏等[10]的研究收集了45 例癌旁组织与人正常上皮组织BEAS-2B 进行比较， 发现癌旁组织及癌细胞中LncRNA HOXC-AS3 水平升高，miR-216a-5p 水平降低， 过表达的LncRNA HOXC-AS3 可以促进A549 细胞增殖、侵袭、转移以及上皮间质转化，而干扰miR-216a-5p 可以部分逆转沉默LncRNA HOXC-AS3， 对A549 细胞增殖转移起抑制作用。LncRNA HOXC-AS3 与miR-216a-5p 结合促进肿瘤细胞增殖转移。 Yu 等[11]的研究提出miR-101 拷贝的丢失发生在29%的早期肺癌患者中，LncRNA PTAR 可以通过与miR-101 结合及灭活促进NSCLC 细胞的生长。 也可以通过作用于某些基因促进NSCLC 的进展，FOXL1 是重要的抑癌基因，LncRNA TRERNA1 可以通过ce-RNA 相关技术使FOXL1 表达快速下降从而促使NSCLC 的恶性进展。通过上述研究发现LncRNA 与非小细胞肺癌的发生发展有着紧密的联系，探究LncRNA 对非小细胞肺癌的调控作用可能为临床治疗提供新的靶点，改善非小细胞肺癌的治疗现状。

2 LncRNA 与诱导非小细胞肺癌顺铂耐药

含顺铂的化疗是晚期非小细胞肺癌的常见治疗方案，有研究发现LncRNA 可能诱导顺铂耐药的发生，并且可能通过信号通路起作用，李峥[12]的团队研究表明LncRNA 00593 在NSCLC 组织的表达水平相较于癌旁正常组织明显较低， 并且发现了p53 通路在顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡过程中具有一定作用， 还发现CDPP 作用细胞后， 过表达LncRNA 00593 使p53 表达量明显增加， 而siRNA下调LncRNA 00593 表达后明显抑制了p53 基因和蛋白表达，说明过表达的LncRNA 00593 可以通过p53 通路调控NSCLC 细胞的顺铂耐药。 在Tang等的研究中[13]miR-200a 可以与多个靶向基因结合参与肿瘤细胞的生物调节，β-catenin 是其中的一个调控基因，它是Wnt 信号通路的重要分子，在肿瘤的耐药中起着重要的作用。 研究发现高表达的LncRNA-ATB 可以下调miR-200a，因此可以增加β-catenin 的表达，这可以引起顺铂耐药的产生。细胞自噬已经被证实是肿瘤细胞获得耐药性的机制之一，周张杰等[14]的研究表明，LncRNA CA7-4 可以通过促进NSCLC 细胞系A549 的自噬水平促进细胞活力并抑制其凋亡从而提高对顺铂的耐药性。 Shen 等[15]的 研 究 发 现LncRNA LUCAT1 在A549/DDP 细胞中高表达，沉默LUCAT1 可以通过诱导细胞凋亡、 抑制自噬和细胞转移来增强对顺铂的敏感性，ULK1 是一种自噬调节因子， 在肿瘤耐药中起重要作用， 也是miR-514a-3p 的靶点，miR-514-3p 在顺铂耐药的NSCLC 细胞中可以抑制细胞活力和转移，促进其自噬和凋亡，而过表达的LUCAT1 消除部分作用， 说明LUCAT1 可以通过调节miR-514a-3p/ULK1 轴促进NSCLC 顺铂耐药。 LncRNA 也能通过调控miRNA 及其靶基因促进肿瘤进展及诱导顺铂耐药，Wu 等[16]的研究发现LncRNA RPPH1 通过miR-326/WNT2B 轴促进非小细胞肺癌的进展， 甚至它的过表达可以促进非小细胞肺癌对顺铂的耐药性。 研究发现miR-326是非小细胞肺癌组织中的一种抑癌基因， 可以抑制LncRNA RPPH1 过表达引起的顺铂耐药，LncRNA RPPH1 可能通过与miR-326 的竞争性结合，从而有效地抑制miR-326 与其靶基因WNT2B结合，从而促进非小细胞肺癌的进展，并且促进非小细胞肺癌对顺铂的耐药性。 Hu 等[17]的研究发现LncRNA CCAT1 在A549/DDP 细胞中的表达与亲代非小细胞肺癌细胞相比是更高的，而miR-130a-3p 的表达则更低，LncRNA CCAT1 可以直接与miR-130a-3p 相互作用抑制其表达并增强A549细胞对顺铂的耐药性。 通过上述研究我们可以得出结论：LncRNA 参与了非小细胞肺癌顺铂耐药的调控，这为我们研究逆转顺铂耐药提供了新方向。

3 LncRNA 与逆转非小细胞肺癌顺铂耐药的治疗

目前非小细胞肺癌顺铂耐药机制尚不明确，有研究发现LncRNA 可能与逆转非小细胞肺癌顺铂耐药相关。 Ge 等[18]的研究发现LncRNA FOXD2-AS1 可以在非小细胞肺癌顺铂耐药组织细胞中高表达，而沉默LncRNA FOXD2-AS1 则可以减少顺铂耐药的非小细胞肺癌的转移进展， 而敲除LncRNA FOXD2-AS1 则可以增强顺铂耐药非小细胞肺癌对顺铂的敏感性，其表现在耐药基因LRP、Pgp 和MRP1 蛋白的表达水平降低。 在徐然等[19]的研究中，LncRNA FENDRR 在A549/DDP 细胞中的表达显著低于A549 细胞，LncRNA FENDRR 的高表达可以显著促进顺铂诱导A549/DDP 细胞凋亡。Shen 等[20]的研究发现敲除LncRNA NORAD 可以提高A549/DDP 对顺铂的敏感性。自噬是一种维持其细胞稳态的保守的代谢过程， 在许多癌细胞中被认为是对抗化疗的保护机制。Sun 等[21]的研究发现LncRNA XIST 的表达量与NSCLC 的TNM 分期成正相关， 且LncRNA XIST 的过表达可以通过miR-17/ATG7 信号通路调控诱导细胞自噬增加非小细胞肺癌的顺铂耐药， 而LncRNA XIST 的下调则可以抑制NSCLC 细胞的自噬而逆转其对顺铂的耐药。 LncRNA 可以被沉默、下调表达及与miRNA相结合及调节蛋白表达来逆转顺铂耐药，Zhang等[22]的研究发现LINC00707 在A549/DDP 细胞中高表达， 沉默LINC00707 可以通过与miR-145 相结合提高NSCLC 细胞对顺铂的敏感性。 姜黎黎等[23]的研究说明LncRNA BANCR 可以通过上调p53蛋白的表达抑制细胞的增殖、促进细胞的凋亡，从而增加A549/DDP 细胞对顺铂的敏感性，逆转其耐药性。 研究还发现可以通过调节EMT 来逆转顺铂耐药，在Ye 等[24]的研究中LncRNA SPRY4-IT1在A549/DDP 的表达相比于在A549 细胞中的更低，MPZL-1 类似于SHP-2 可以与上皮细胞相结合，MPZL-1 受LncRNA SPRY-T1 的负调控，研究发现LncRNA SPRY-T1 的上调和MPZL-1 的下调可以进行上皮间质转化（EMT），并且通过促进细胞凋亡和抑制细胞增殖逆转NSCLC 顺铂耐药。

4 LncRNA 与非小细胞肺癌其他治疗

放疗是晚期非小细胞的主要非手术治疗方案，Chen 等[25]发现LncRNA GAS5 可以增强非小细胞的放疗疗效； 对应EGFR 突变的药物是治疗非小细胞肺癌的希望，但耐药性的产生限制了EGFR药物的有效性。 研究发现[26]LINC00460 在肺癌组织细胞中高表达，并与分期预后相关，体内实验也说明LINC00460 促进了非小细胞肺癌的增殖及转移，同时也阐明其与EGFR 药物耐药相关。 以上研究可以发现LncRNA 与非小细胞肺癌靶向治疗及放疗相关， 深入明确其相关机制对于指导临床运用具有重大意义。

LncRNA 已经成为肿瘤研究中的热点，其可能扮演抑癌基因或癌基因的角色。 其与非小细胞肺癌的发生发展、 顺铂耐药的产生及逆转其耐药有着一定联系， 这提示LncRNA 可以作为非小细胞肺癌治疗的潜在靶点， 改善非小细胞肺癌的治疗及预后。 但是LncRNA 参与非小细胞肺癌顺铂耐药机制十分复杂， 目前多数研究处于小样本的肺癌组织细胞株数据， 若要将其相关研究成果运用至临床还需要更深入地研究其机制及大量样本数据的支持。