儿童IgA 肾病不同程度蛋白尿的临床与病理特点分析

陶珊珊，傅睿，彭晓杰

（江西省儿童医院肾内科，南昌 330006）

IgA 肾病（IgA nephropathy, IgAN）是目前全世界最常见的原发性肾小球疾病之一， 已占到儿童原发性肾小球疾病的40%左右， 亚洲发病率高于欧洲[1-2]。亚洲的研究表明，IgA 肾病的10 年存活率为83.6%，20 年为72.5%[3]。 相较于成人，儿童IgA肾病预后相对较好，但仍有20%～30%的患儿在随访20 年时出现肾功能下降50%或终末期肾脏病（End-stage renal disease，ESRD）的结局[4]。 蛋白尿是目前公认的影响IgA 肾病预后的重要临床指标， 蛋白尿的减少已被证实可作为随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT） 的替代终点[5]。本研究回顾性分析222 例原发性IgA 肾病患儿的临床及病理资料， 探索不同程度蛋白尿患儿的临床及病理特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集从2008 年1 月至2018 年10月在我院肾内科通过肾活检确诊为IgA 肾病的患儿222 例。 所纳入IgAN 患儿均为首次肾活检，且所有患儿在肾活检时均未长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂，临床及病理资料完整，肾活检取材充分，排除继发性IgA 肾病如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、乙肝相关性肾炎等，排除各种遗传性肾炎。

1.2 资料采集 （1）常规资料信息：年龄、性别、体重、是否有肾病家族遗传史、病程（起病至进行肾穿刺活检时）。（2）临床指标：起病时的临床表现（有无肉眼血尿、肉眼血尿发作次数）、是否有高血压（以《中国儿童青少年血压参照标准的研究制定》 为高血压判定标准[6]）、24 h 尿蛋白定量（分为阴性、轻度、中度、重度[7]）、镜下红细胞(镜下血尿评分：离心沉淀尿中每高倍镜视野存在10～20 个红细胞为+，20～39 个红细胞为++，≥40 个红细胞但未满视野为+++，红细胞满视野即++++)、血清肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率 （使用CKD-EPI 公式计算eGFR[8]）、 CKD 分期、血红蛋白（Hb）、血尿酸（UA）、血清白蛋白（Alb）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清lgA、 lgG、 lgM、补体C3、 C4。 （3）病理指标：根据1997 年的Haas 氏分级标准[9]将IgAN 分为Ⅰ～Ⅴ级；根据2017 年的牛津分型MEST-C 评分系统[10]，收集包括系膜细胞增生（M）、毛细血管内皮细胞增生（E）、局灶节段肾小球硬化（S）、肾小管萎缩和间质纤维化（T）、新月体形成（C）在内的病理指标。（4） 免疫荧光病理指标：IgA 与IgM、IgG、C3、C4是否共沉积，IgA、C3 的沉积强度，免疫复合物沉积部位。

1.3 统计学方法 运用SPSS 17.0 数据统计软件进行统计学分析。计量资料中，满足正态分布者，使用均数±标准差进行描述，使用方差分析检验比较差异；不满足正态分布者，使用中位数（P25，P75）进行描述，使用非参数检验比较差异。 计数资料使用频数（构成比）进行描述，使用卡方检验比较差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点 在222 例IgA 肾病患儿中， 男性161 例，女性61 例，男女比为2.64∶1。 肾活检时平均年龄为（9.1±3.0）岁，发病至肾活检的病程为0.2～60 月（中位数1 月）。有肉眼血尿表现者164 例，占73.8%； 其中表现为复发性肉眼血尿的患儿有36例，占全部病例16.2%。 合并高血压者44 例，约占19.8%；绝大部分患儿在肾活检时eGFR 正常，下降者仅12 例，占5.4%；合并高尿酸血症者51 例，占23.0%。 不同程度蛋白尿的患儿，在血尿程度、血清白蛋白、血肌酐水平、肾活检时eGFR、血尿酸、总胆固醇、血清IgG 水平上有统计学差异，随着尿蛋白程度增加，血尿程度、血肌酐、血尿酸、总胆固醇水平升高；血清白蛋白、eGFR、血清IgG 水平随着尿蛋白程度增加而下降。 但在高血压、肉眼血尿发生率、血清IgA 及C3 水平上，组间无统计学差异。见表1。

表1 不同程度蛋白尿患儿的临床资料比较（n=222）

2.2 不同程度蛋白尿的病理特点 在222 例IgA肾病患儿中，Haas 分级以Ⅲ级最多，共94 例，占全部病例42.3%； 其次分别是Haas 氏Ⅱ级43 例，占19.4%，Haas 氏Ⅳ级41 例， 占18.5%，Haas 氏Ⅰ级43 例，占19.4%，Haas 氏Ⅴ级仅1 例，占0.5%。 不同程度蛋白尿患儿的Haas 病理分级差异明显（χ2=53.607,P＜0.001）。 与蛋白尿阴性、轻度蛋白尿患儿相比，中、重度蛋白尿患儿的Haas 病理分级更高。见表2。 在牛津分型上，本组资料显示，222 例患者中，M1 占26.6%，E1 占59.5%，S1 占6.7%，T1 占9.5%， 未见T2 病变，C 病变占48.2%， 其中C1 占42.3%，C2 约占6%。 随着尿蛋白程度加重，患儿出现内皮细胞增生（E1）、新月体形成（C1/C2）、肾小管及间质损伤 （T1/T2） 的概率明显增加 （均P＜0.05）， 牛津分型的危险因素个数随蛋白尿的加重而增多（χ2=57.563，P＜0.001）。 见表3、表4。

表2 不同程度蛋白尿患儿Haas 病理分级比较(n=222)

表3 不同程度蛋白尿患儿的牛津病理分型各项指标差异比较(n,%)

表4 不同程度蛋白尿患儿的牛津病理指标损伤个数(n,%)

2.3 不同程度蛋白尿的免疫荧光特点 除IgA 外，多数患儿同时伴有IgM 和（或）IgG 沉积。 其中IgA伴IgM 沉积占75.7%，伴IgG 沉积占40.1%。 大多数病例同时伴有补体的沉积，尤其C3，占72.1%，伴C4 沉积者7 例，占3.2%。 不同程度蛋白尿的患儿，IgA 和C3 的沉积强度不随尿蛋白程度的增加而加重（均P＞0.05）；是否伴IgM 或IgG 沉积，不同组之间无明显统计学差异（均P＞0.05）；在沉积部位方面，随蛋白尿程度的加重，更趋向于系膜+毛细血管襻的联合沉积（χ2=11.291，P＜0.05）。 见表5。

表5 不同程度蛋白尿患者的免疫荧光指标差异比较(n,%)

3 讨论

IgA 肾病是一种慢性进展性疾病。 普遍认为，相较于成人，儿童IgA 肾病预后相对较好，但来自欧洲的ERA-EDTA 注册中心报告，大多数进入替代治疗的IgA 肾病患者是年轻人，猜测这部分患者在儿童期即出现了病情进展， 早期诊断和干预或许能改变这部分患儿的自然病程[11]。然而IgA 肾病的个体差异大，患儿的临床表现、病理特征以及疾病进展速度和预后并不一致。 本研究中，患儿临床表现以肾炎型肾病综合征最多，占37.8%，其次为血尿、蛋白尿混合型，占34.7%，与国内文献一致[12]，提示我们在临床工作中， 对表现为肾炎型肾病综合征的患儿应提高警惕， 尽早完善肾活检以明确诊断。

目前公认蛋白尿是影响IgA 肾病预后的重要因素。为了探讨不同尿蛋白水平的IgA 肾病患儿的临床及病理特点， 本研究以24 h 尿蛋白定量为标准划分成4 个组。 从发病至肾活检的病程上看，尿蛋白阴性组的病程长于中、重度蛋白尿组。 血尿是IgAN 最常见的临床表现，约70%～100%的IgAN 患者存在血尿。 本研究中，99.5%的患儿存在血尿，仅有1 例表现为单纯蛋白尿。 欧美的文献报道IgAN患者肉眼血尿发生率约为35%～78%[13]， 而亚洲的文献报道为17%～36%[14]。 本研究的肉眼血尿发生率为73.9%，与本单位对镜下血尿的患儿采取更多门诊随访、 对肉眼血尿患儿更积极行肾穿刺活检有关。 不同程度蛋白尿的患儿，其肉眼血尿的发生率无明显差异， 但尿蛋白阴性组的血尿程度低于其他各组（P<0.001）。 既往认为复发性肉眼血尿是IgAN 预后良好的标志[15]。 本研究中共有36 例患儿表现为复发性肉眼血尿，有10 例合并中重度蛋白尿，其中2 例出现了eGFR 的下降、2 例Haas 分级Ⅳ级。 可见复发性肉眼血尿中表现为中重度蛋白尿者不在少数， 且部分患儿的临床表现及病理损伤不轻，需要警惕。 文献报道除蛋白尿外，高血压、肾活检时肾功能下降（除急性肾损伤外）、低白蛋白血症、高尿酸血症是导致IgA 肾病预后差的重要因素[16-17]。 本研究仅有1/5 患儿出现高血压、5%患儿在肾活检时eGFR 下降、23%患儿存在高尿酸血症，明显低于成人水平[18-20]，说明儿童期的IgA 肾病预后相对成人较好。 随着蛋白尿程度增加，高血压发生率逐渐升高，但差异不具有统计学意义，可能与样本量少有关。 本研究共有12 例eGFR 下降患儿，几乎均来自中重度蛋白尿组，仅1 例表现为孤立性血尿。 随着尿蛋白程度加重，患儿血清白蛋白水平逐渐下降、血尿酸水平升高，组间有统计学差异（P<0.05）。

目前全世界对IgA 肾病的病理分型尚未得到统 一， 有Lee 氏 分 级、Haas 分 型、WHO 分 型、Katafuchi 积分等，早期国内多采用Lee 氏分级，但因其术语存在不准确性， 目前更多采用改良后的Haas 分型。近年来由国际IgAN 协作组提出的基于循证的牛津分型备受关注。 许多文献表明，对预后的预测能力上Lee 氏分级、Haas 分型、牛津分型三者无明显差异， 但前两者对患者的疗效预测能力有限，牛津分型提供的病理信息更全面，可以为制定治疗方案提供依据[21-22]。 本研究中，尿蛋白阴性组以Haas 分级Ⅰ级为主，中、重度蛋白尿以Ⅲ-Ⅳ级为主，Ⅴ级少见。 随着尿蛋白程度加重，Haas 分级明显加重（P＜0.001），提示肾脏出现更多的新月体、节段或球性硬化、肾小管萎缩等病变，与国外文献报道一致[23]。 许多文献表明，虽然IgA 肾病患者临床表现与肾脏病理关系密切， 但二者并不完全平行。 我们的研究发现，在尿蛋白阴性和轻度蛋白尿组中，共有4 例Haas 分级在Ⅳ级，约占4%，提示轻度蛋白尿患儿亦可能存在较严重的病理损害，不容忽视。 既往研究报道，IgAN 尿蛋白水平与系膜增生、肾小球节段硬化、肾间质纤维化及小管萎缩呈正相关[23]，与我们的研究一致。我们还发现，IgA 肾病的患儿以系膜增生、内皮细胞增生、新月体形成等增殖性病变为主要表现， 而节段或全球硬化、肾小管及间质损伤的发生率不足1/10，进一步提示儿童患者预后较成人相对良好， 这也可能是儿童IgAN 患者更多接受免疫抑制治疗的原因之一[22,24]。

目前认为，IgA 肾病是由于异常糖基化的IgA与IgG 以及抗IgA 抗体结合，形成免疫复合物沉积于肾脏系膜区而导致肾脏损伤。关于IgA 肾病的免疫球蛋白沉积特点，文献报道不一。 本研究发现，除IgA 外，系膜区伴IgM 沉积最多见，占75.7%，其次为伴IgG 沉积，约40.1%；单纯IgA 沉积者仅占19.8%；与Moriyama 等人的研究基本相符[25]。 IgM和IgG 在系膜区的高沉积率，对IgA 肾病的发病和进展有何影响，目前无统一结论。 有研究表明，IgG和IgM 沉积对补体激活和定位有促进作用， 并有学者提出系膜区IgM 的沉积是轻微病变向局灶节段肾小球硬化转化的过渡阶段[26]。 多数研究认为，单纯IgA 沉积者的临床表现及肾小球病理改变较轻，伴有IgM 和（或）IgG 者临床及病理改变较重，尤其伴有IgM 沉积者，预后不良[27-28]。 但也有研究认为， 肾小球的IgM 和IgG 的沉积是一种非特异性、非致病性的病理沉积[29]。 本研究显示伴或不伴IgM 或IgG 沉积在不同程度蛋白尿组之间无明显差异；在沉积部位方面，随蛋白尿程度的加深，更趋向于系膜+毛细血管襻的联合沉积。 另外，系膜区补体沉积比例较高，尤其C3，约占72.1%，C4 沉积者少见，仅占3%左右，提示补体旁路途径和凝集素途径与IgA 肾病的发病和进展有关，文献报道伴有C3 沉积者提示预后不良[30]。 本研究C3 沉积强度在不同程度蛋白尿组之间未发现明显差异。

综上所述，儿童IgA 肾病不同程度蛋白尿与临床及病理资料联系紧密， 临床上绝大部分肾功能保存较好，病理上以急性增殖性病变为主。 总体上尿蛋白程度越高，临床表现及病理损伤越重，但也有少部分尿蛋白阴性和轻度蛋白尿的患儿出现了较为严重的病理损伤，需引起一定重视。