中医药治疗功能性消化不良机制研究进展

宋翎玮，牛一飞，张萍，王晓燕

【提要】 功能性消化不良(FD)是临床常见病，中医药治疗本病疗效确切。本篇通过检索近10年中医药治疗FD的临床及基础研究文献，从改善胃肠动力、降低内脏高敏感、调节十二指肠结构功能、脑肠轴及精神心理状态等方面总结中医药治疗功能性消化不良的作用机制，以期为临床及实验研究提供理论支持及新思路。

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是一类以餐后饱胀、早饱、中上腹痛以及中上腹烧灼感为主要症状而无器质性疾病的胃与十二指肠功能紊乱综合征[1]。现代临床研究表明，FD在全球具有较高的发病率，在中国达23.5%，其病程长而多有反复，给患者的生存质量、家庭经济以及社会公共医疗带来了巨大的压力[2]。现代医学认为FD发病可能与胃肠动力障碍、内脏高敏感、幽门螺旋杆菌(Hp)感染、十二指肠结构功能失调、脑肠轴功能障碍及社会心理因素等相关[1]，以改善临床症状为诊疗目的，但西药治疗副作用较大。中医药以整体观念及辨证论治为纲，对FD有较好的治疗效果而无明显不良反应，本文对近5年中医药对FD的治疗机制总结梳理作一综述，以期为今后的研究提供参考。

1 中医对本病的认识

FD在中医学中没有明确的病名，但《内经》有“胃病者，腹胀，胃脘当心而痛”，《伤寒论》指出“满而不痛者，此为痞”，故根据FD具体症状，可将其划为中医学“痞满”及“胃脘痛”的范畴。FD病位在胃，同肝脾关系密切，肝为起病之源主疏泄一身之气机，胃为受病之所，同脾脏共司气机之升降，肝疏泄失度可致脾不升而胃不降，中焦气机斡旋失调，发为“胃痞”，甚或“不通则痛”，发为“胃脘痛”；患者可因情志失调、饮食不节、外邪侵袭等导致“脾虚气滞，胃失和降”发为本病，临床多治以健脾理气、舒肝和胃、清热利湿、温补中焦、辛开苦降之法[3]。

2 临床应用

“内伤脾胃，百病由生”，中医药对FD患者症状、心理健康、生活质量均有较好的改善作用。

2.1 改善患者饱胀、疼痛感

FD患者常伴有上腹部饱胀不适、灼热、疼痛等症状，研究发现中医药对此具有较好的改善作用，朱明等[4]采用单盲、随机对照法，发现香砂枳术颗粒能行消痞和胃之法显著改善脾胃虚弱型FD患者胃痛、呃逆、餐后饱胀感等临床症状，疗效较佳而无明显不良反应。李晓玥等[5]指出相较于安慰剂，和胃汤则能发挥调肝木，养脾胃，和降气机的功用，改善FD患者餐后饱胀不适、上腹烧灼痛等临床表征；安胃汤能和胃除满，消痞开结，对寒热错杂型FD患者疼痛、嘈杂、反酸等症状有较好的改善作用，效果优于西药组[6]

2.2 改善患者心理健康、生活质量

临床研究发现FD患者多伴有焦虑抑郁状态，严重影响生活质量[7]。“醒胃必先制肝”、“制木必先安土”，研究人员发现，疏肝健脾法能发挥理气疏肝、健脾化湿、和胃宽中的作用，柴胡疏肝散不仅对FD患者饱胀、疼痛等症状，还能缓解其焦虑抑郁状态[8-9]，效果优于西药； 亦有研究指出相较于安慰剂，胃病2号方能解郁疏肝，调和脾胃，有效改善FD患者的生理功能、情感职能、社会功能等生活质量指数[10]。

3 机制探析

胃肠动力障碍、内脏高敏感、十二指肠屏障受损及低度炎症、脑肠轴功能及肠道菌群紊乱、社会心理因素、等均被认为与FD的发生发展密切相关[1](图1)，下面将从以上几个方面论述中医药治疗本病的可能机制。

3.1 恢复胃肠动力

胃肠道平滑肌的电节律是维持胃肠道运动的基础，与Cajal间质细胞(ICC)、平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)及线粒体等密切相关。ICC与SMC通过缝隙连接耦合，产生和传播起搏活动及慢波，其中慢波依赖于ICC表达的引起的特殊电导，如电压依赖性钙通道及内质网钙释放等。慢波通过缝隙连接传导至SMC，引发SMC去极化进而引起动作电位，引发胃肠道平滑肌的收缩、舒张。因此，ICC、SMC、线粒体等功能结构的改变可能导致胃肠动力等改变，近年来的研究表明中医药对此具有较好的调节作用。

图1 功能性消化不良主要病理生理机制

3.1.1 调节胃肠道平滑肌及缝隙连接

中医认为FD以脾虚为本，脾主肌肉，而胃肠运动依赖于平滑肌的舒缩，现代医学指出当平滑肌细胞受到刺激，可触发相应的Ca2+通道，当细胞内的Ca2+浓度达到阈值后，与Ca M结合，进而活化肌球蛋白及肌动蛋白而引发收缩，研究人员发现脾虚1号方一可以通过改善FD大鼠胃窦平滑肌收缩力及收缩周期频率[11]、调节胃体组织Ca M等定位及蛋白与mRNA的表达来调节Ca2+通道提高胃动力[12]；内质网作为细胞的钙库，当其内Ca2+等的平衡发生紊乱可引发内质网应激，引起细胞凋亡从而导致胃肠动力障碍，脾虚1号方可以通过改善内质网应激(ERS)标志蛋白即免疫球蛋白重链结合蛋白的表达以恢复细胞正常环境，防治FD[13]。

此外，细胞的正常自噬凋亡有助于维持细胞功能、适应内环境，反之可能对胃肠动力有负向作用。酵母Atg6同系物(Beclin1)以及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是参与细胞自噬凋亡的重要因子，研究发现舒胃汤不仅能够下调胃窦及十二指肠Beclin1，上调mTOR及缝隙连接Cx43的表达来抑制平滑肌细胞自噬，改善缝隙连接，调整胃肠功能[14]；还可以通过下调胃窦平滑肌细胞上的B型钠尿肽受体及cGMP蛋白的表达来降低细胞中的Ca2+浓度以改善胃动力治疗FD[15]。

3.1.2 调节ICC结构及功能

ICC是胃肠道慢波电位的起搏细胞，其特异性标志物酪氨酸蛋白激酶受体c-kit与其配体干细胞因子(SCF)对ICCs的发育及功能具有重要作用，研究指出FD模型大鼠ICC数目及超微结构发生改变， c-kit与SCF表达减弱，施加柴胡疏肝散干预对此具有较好的改善作用，且疗效优于多潘立酮[16]。此外，柴胡疏肝散还可以通过降低FD大鼠胃窦肌间ICC中Beclin1及LC3B表达来改善ICCs的过度自噬以防治FD，且具有量效关系[17]。

3.1.3 调节线粒体结构及功能

线粒体是细胞的动力车间，胃肠道ICCs及SMC中含有丰富的线粒体结构为胃肠运动的起搏、传导、运动供能，因此线粒体的结构功能的完整与否其对胃肠动力至关重要。有研究报道，FD患者含有较低的外周线粒体拷贝数，四君子汤对此具有较好的改善作用[18]。电镜下FD模型大鼠线粒体表现为肿胀、空泡病变等超微结构的改变，柴胡疏肝散不仅能在一定程度上恢复其结构，还可以通过调节自噬因子Beclin1等的表达，改善线粒体内活性氧(ROS)等及血清柠檬酸合成酶的含量来改善线粒体自噬、氧化应激及三羧酸循环来恢复代谢[19]，防治FD。线粒体呼吸链复合物IV亚单位(COX IV)可调节线粒体的氧化能力，与供能关系密切，脾虚型FD大鼠COX IV蛋白、基因表达降低，脾虚1号方可上调此表达，提高能量代谢以调节胃肠动力[20]。

3.2 抑制内脏高敏感

FD的主要特征是胃痛或饱胀等不适感，与内脏感觉神经元对机械性及化学性刺激的阈值下降有关，即内脏敏感性增高[21]。研究发现，内脏高敏感的形成可能与外周及中枢的改变相关[22]。首先，周相关离子通道如参与内脏疼痛感受器调节的TRPV1的激活及因细菌等抗原刺激引起的肥大细胞(MC)激活、脱颗粒，释放较多的5-HT等因子均可增加胃肠的高敏感；其次，中枢对传入信号的整合及其对痛觉的适应性改变也与内脏高敏感相关，脊髓背角是传入内脏感觉的关键部位，研究报道细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化和c-fos基因可作为神经元伤害性刺激的标志物及功能形态的标志。研究指出FD模型大鼠在20、40、60、80 mmHg胃球囊压力刺激下，胃敏感性增高，胃肠道TRPV1、5-HT、肥大细胞的含量上升[23-24]，脊髓背角中的c-fos基因及p ERK水平增高[25]，中药方剂香砂六君子汤、猴头健胃灵片及痞痛舒可通过分别调节上述指标抑制上述因子对外周神经细胞的刺激降低中枢敏化来减缓FD的内脏高敏感性。

3.3 改善十二指肠上皮屏障功能与控制炎症反应

近年来，十二指肠在FD发病中的作用越来越得到重视，研究发现肠屏障完整性的丧失使得抗原等有害物质可通过增大的缝隙进入黏膜固有层，引发免疫反应。在2型免疫反应中，抗原提呈后，Th2等细胞将嗜酸性粒细胞(EOS)及肥大细胞(MC)聚集于十二指肠炎症处，这些细胞的激活与脱颗粒导致白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子的释放，损伤组织，加大十二指肠上皮通透性的改变[26]。

3.3.1 调节十二指肠上皮屏障 屏障包括机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障，其中机械屏障受损与FD发病关系密切，而紧密连接是维持机械屏障结构功能的重要组成之一，其结构功能的正常对肠屏障至关重要，研究发现，应激可使促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)释放，激活EOS和MC上的特定受体，诱发肠道微炎症，使MC脱颗粒释放Tryptase等作用于肠道黏膜细胞上的PAR-2，下调紧密连接蛋白的表达，引起机械屏障损伤[26]，健脾理气方即可以抑制应激导致的十二指肠微炎症[27]，还能通过调节前列腺素E2-受体4-环磷酸腺苷/激酶A(PGE2-EP4-cAMP/PKA)通路改善紧密连接蛋白结构，恢复肠上皮屏障来治疗FD[28-29]。

3.3.2 调节炎症因子及相关通路的表达 IL-6及神经肽S受体-1(NPSR1)参与炎症的调节，郭令飞等[30]指出香砂六君子汤合半夏泻心汤配合西药常规治疗能通过调节二者在FD患者血清中的含量改善体内炎症，缓解FD症状。此外，诱导型一氧化氮酶(iNOS)与Toll样受体9(TLR9)在炎症反应中发挥重要作用，研究发现，FD模型大鼠十二指肠中TLR9及其下游信号分子NF-κB mRNA、iNOS含量升高，肠道紧密连接蛋白屏障受损，健脾理气方可抑制FD大鼠十二指肠内TLR9、NF-κB、iNOS的表达，防治FD[31]。

3.3.3 改善Hp感染 Hp感染亦可诱发肠道微炎症，研究发现FD患者感染Hp后虽无明显症状变化，但易出现焦虑情绪且伴有较高CGRP水平，心理干预治疗亟待进行[32]；对于感染Hp的FD患者，黄芪香砂六君子汤联合西药的治疗有效率、Hp根除率及复发率均远高于西药组[33]。

3.4 调节脑肠轴

3.4.1 调节脑肠肽 肠轴是大脑与胃肠道间的信息通路，包括“脑肠轴”与“肠脑轴”，二者通过脑肠肽交互信息的过程即为脑肠互动[7]，参与脑肠互动常见的脑肠肽有胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽(VIP)、P物质(SP)、5-HT等[34]。李晓玥等[5]以安慰剂为对照，发现和胃汤可以通过下调CCK、GAS、5-HT、VIP，上调MTL、SP解肝胃不和型FD患者临床症状。毛兰芳等[8]通过对比枸橼酸莫沙必利，提出平胃胶囊可通过调节FD患者血清及胃组织黏膜中生长激素释放肽、CCK蛋白及mRNA表达来改善胃动力。亦有研究指出，健脾消积颗粒能通过调节MTL、神经肽Y及神经降压素(NT)来促进胃动力，改善患儿临床表征[35]；胃康3号可能是通过下调FD小鼠脑、胃及十二指肠NT、降钙素基因肽的表达来防治FD[36]。

3.4.2 调节精神心理状态 研究发现相较于健康人群，FD患者更容易出现抑郁焦虑症状，并伴有大脑灰质、白质结构及脑功能连接等的异常[26]。海马、下丘脑等区域参与调节人体情感行为，与焦虑抑郁关系密切[37]，毛心勇等[38]发现FD模型大鼠不仅在行为学实验中表现出抑郁样行为，还在r-fMRI显示下丘脑、海马等脑区神经元异常，气滞胃痛颗粒可通过疏肝健脾来调节其脑区信号强度，改善抑郁状态。景富春等[39]指出FD模型大鼠海马、血浆、胃组织中的5-HT、BDNF含量下降，nesfatin-1含量上升，天麻素干预后可调节上述因子，达到对FD大鼠焦虑抑郁以及内脏高敏感的双重缓解。

3.5 调节肠道菌群

研究发现相较于健康人群，FD患者肠道菌群的种类、数量有明显变化，如厚壁菌门丰度增高等[40]。中医药调节肠道菌群治疗FD的研究较少，目前研究多是通过调节有益菌等表达、改善菌群相对丰度来防治FD，如胃祺饮能有效提高FD大鼠粪便中有益菌如双歧杆菌及乳酸杆菌DNA表达来防治FD[41]；半夏泻心汤及麸炒枳实可通过上调肠道菌群Chao1、香农指数，下调辛普森指数以调节肠道菌群的相对丰度来改善FD患者的症状[42-43]。

综上所述，FD的发病是多种因素共同作用的结果，可能与平滑肌细胞、ICCs及线粒体的结构功能紊乱，外周及中枢敏感增加，十二指肠上皮屏障破坏、低度炎症，脑肠轴、肠道菌群紊乱等相关。中医药可以通过调节MC、5-HT、MTL、BDNF等相关细胞因子、神经因子、趋化因子在胃肠道及中枢神经系统的表达，平衡肠道微生物的相对丰度，调节患者精神心理等防止FD。目前西医主要应用促动力剂、抑酸药等治疗FD，但仅为对症治疗，且伴有增加心脏负担等的不良反应[7]；相较于西医西药，中医药对改善FD具有更高的普适性、更好的临床疗效、更低的复发率及不良反应。目前，中医药治疗FD的研究已经取得了一定的进展，尚存在一些不足：①临床研究多为小样本对照，盲法不定，缺乏循证依据；②中医讲究辨证论治，但动物实验多以疾病造模为主，对证型的研究较少导致相关病理机制研究不足；③实验大鼠与人体在发病机制上可能略有不同，临床表现与实验模型中存在差距[44]；④中医治病机理与现代医学对接不完善。因此，在未来的研究中，方面我们应借助现代科学技术，建立更符合临床实际的中医辨证模型，将动物实验的成果更好地转化于临床；另一方面，也应多中心联动施行临床随机对照试验，增加客观实验室指标，以明确中医治病机理，找寻新型治疗靶点，促进研究成果更好地向临床转化；最后，随着绿色疗法的兴起，中药与中医特色疗法如针灸、埋线等的联合应用亦可成为中医治疗FD的简便有效方式。