光生物调节治疗对正畸牙齿移动速率影响的临床可行性研究

蔡国鑫

汕头市龙湖人民医院口腔科，广东汕头 515041

从患者和医生的角度分析,缩短正畸治疗时间的要求越来越高。研究加速正畸牙齿移动(orthodontic tooth movement OTM)的方法[1]，不仅满足患者和医生的需求,且降低牙根吸收、疼痛、不适、龋齿等医源性不良反应的风险，并提高患者依从性。与外科手术或口服药物相比,侵入性较小的技术更容易被接受。加速正畸牙齿移动的程序可能涉及生物、机械和外科干预,旨在增进这些生物进程。光生物调节治疗(photobiomodulation therapy, PBMT)旧称低水平激光治疗(low-level laser therapy, LLLT)是一种非侵入性技术[2],涉及将细胞或组织暴露在低水平的红外线激光(600～1 000 nm)下,以改变细胞功能和代谢以此加速正畸牙齿移动[3]。该研究选择2017 年1月—2018 年2 月在口腔科就诊的42 例拔牙矫治的青少年患者,通过临床干预观测其牙齿移动速度的改变,并以此为背景展开研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1具体目标或假设该研究的主要目的如下：研究在12周内对上颌尖牙施加150 g远中移动力的同时每4 周应用1 次PBMT，分析其对牙齿移动率的影响。次要目的是:确定每4 周应用1 次PBMT 是否有任何不同的支抗丧失或尖牙旋转。

1.1.2 研究设计和实施后的变化这是一项三盲随机对照临床研究。临床医师、参与者和统计分析人员对分组的分配情况均不知晓。采用双臂左右半口(2-arm split-mouth)临床研究设计,每个患者的右侧被随机分为PBMT组或对照组。采用左右半口对照设计控制任何患者相关潜在混杂因素，例如:咀嚼偏好或个别牙齿移动潜力，因为低水平激光不会在口腔两侧造成污染。研究开始后没有任何改变。

1.1.3 基本资料参与者由2017 年1 月—2018 年2 月至汕头市龙湖人民医院口腔科就诊的正畸患者中招募。研究开始于2017年12月—2021年4月结束,共42 例参与者，女37 例，男5 例；年龄12～31 岁，平均(20.05±5.10)岁。所选择患者需要拔除上颌双侧第一前磨牙，处于间隙关闭阶段，并使用中等支抗作为他们正畸治疗的一部分。

纳入标准：健康,没有牙形态和结构异常，没有影响牙槽骨生长或牙齿移动速度的系统性疾病；恒牙列，没有颅颌面异常或牙齿缺失；没有牙外伤、夜磨牙、颞下颌关节功能紊乱。

排除标准：患者有正畸治疗史；患者口腔卫生差，经牙周临床检查发现有牙龈炎、牙周炎；患者金属过敏；患者不合作；患者颅颌面畸形；患者骨代谢异常和钙代谢性疾病或服用相关药物(如双膦酸盐，bisphosphonates, BPs)；患者经X 线诊断为尖牙根尖发育不全。

研究得到医院伦理委员会批准后执行。在开始研究前获得所有参与者或其父母、监护人的书面和口头详细知情同意,并获得以前的治疗记录。

1.2 方法

所有患者均拔除上颌双侧第一前磨牙；使用MBT 直丝弓矫治器(3M Unitek Gemini MBT,美国)；使用标准弓丝顺序：0.014 in 或0.016 in 铜镍钛丝8周(GRIMED Medical Orthodontic Copper NiTi Wire,中国)，0.016 in×0.016 in 铜镍钛丝8 周，0.017 in×0.025 in 铜镍钛丝8 周完成排齐整平。支抗由第一磨牙间的横腭杆(transpalatal arch TPA)建立，并将双侧第二前磨牙、第一磨牙和第二磨牙使用0.2 mm不锈钢丝(stainless steel SS, Tiantian Dental,中国)结扎加强支抗。在0.019 in×0.025 in不锈钢丝(IMD®Orthoshape™，中国)上进行尖牙远移,从尖牙到第一磨牙间使用中等强度关闭式超弹性镍钛螺旋弹簧（medium superelastic NiTi closed coil springs, Shinye ORTHODONTIC,中国)提供150 g 的力，每次复诊都要使用测力计(Tiantian Dental,中国)确定。在第一磨牙上放置咬合垫(GC Fuji IX GP，日本)，以防止在内收过程中出现任何咬合干扰。

采用平均波长：(808±5)nm、功率：0.20 W、连续波模式、辐照度：1.97 W/cm²的砷化镓铝(GaAlAs)二极管激光器(Thorlaser Photomedicine，英国)(图1A)。在每颗尖牙上应用激光探针对8 个点(颊侧4 个，腭侧4个，图2)进行激光照射，这些点分别是近中和远中牙颈部牙龈区域、牙根中1/3、根尖区。连续模式下的激光输出设定为10 s/点,每点提供1.72 J 能量，或每次复诊共提供13.87 J能量。在第0(T0)、28(T1)和56 (T2)天激活弹簧开始尖牙后移时进行激光照射。佩戴护目镜(图1B)，按照激光使用安全规范在封闭的房间内进行照射。对照组激光器不输出任何能量,其将执行相同的测试功能,波长设定在不可分辨光谱。激光应用的4个点应用于颊侧和腭侧。这些点分别是牙根的近中颊侧牙龈区、远中颊侧牙龈区，根中1/3和根尖1/3。见图2。

图1 A.研究中所使用的激光器THOR laser；B 研究过程Figure 1 A.The THOR laser used in the experiment；B.The experimental procedure

图2 激光应用点在尖牙的颊侧（A）和腭侧（B）Figure 2 Laser application points on the buccal（A）and palatal（B）sides of the canines

1.3 观察指标

分别于第T0(0 d)、T1、T2和T3(84 d)使用藻酸盐和超硬石膏制作研究模型,使用数显卡尺(Mitutoyo,日本)进行测量,由1名操作人员进行分析。

通过测量尖牙远中接触点到第二前磨牙近中接触点之间距离，将这些距离与以下时间点进行比较,确定牙齿的移动:T0～T1,T0～T2和T0～T3，见图3A。

图3 .A.通过测量尖牙远中接触点到第二前磨牙近中接触点的距离来确定牙齿移动量；B.通过测量尖牙近中、远中接触点连线到MSP的角度来确定尖牙旋转量Figure 3 A.Tooth movement was determined by measuring the distance from the distal contact point of the canine to the mesial contact point of the second premolar；B.The amount of canine rotation was determined by measuring the angle between the mesial and distal contact points of the canine to the MSP

通过测量尖牙近中、远中接触点连线与正中矢状面(midsagittal plane MSP)之间角度记录尖牙旋转。通过测量上颌第二前磨牙远中接触点与双侧第三腭皱(3rdpalatine rugae)最内侧点连线在MSP 上的投影距离来记录支抗丧失。两个次要结果均参照咬合平面(Occlusal plane OP,通过上下第一恒磨牙咬合中点与上中切牙切缘点的连线构成)，通过模型上测量上颌第二前磨牙远中接触点到第三腭皱近中连线在MSP上的投影距离测量支抗丧失。见图3B。

1.4 统计方法

1.4.1 样本大小的计算样本量根据之前发表的关于类似研究课题的左右半口对照研究,并计算出需要20例患者样本才能获得PBMT和对照组之间有意义的差异[4]。

1.4.2 随机化(随机数生成、分配隐藏、实施)分配隐藏是通过一个隐藏的内部激光开关进行，其中激光开关和假开关由一名不知道分组情况的操作人员进行操作。开关外壳是封闭的，开关设置对操作人员是隐藏。激光侧和对照侧的内部开关设置被分配到一个字母(A 或B),分组细节放在顺序编号的不透明密封信封中,数据分析后才揭晓。在尖牙后移开始的时候,将每个患者的上颌右侧尖牙随机分配给字母A或B，左侧尖牙接受交替设置。

1.4.3 盲法激光输出波长(810 nm)肉眼不可分辨,不产生热量；患者和操作者在整个研究中对分组情况都不知晓。激光操作者也进行模型测量,并且不知道A 和B 是否对应于激光侧或对照侧。由对A 或B侧是对应激光侧或对照侧不知情的评估者进行统计分析,并在提供分析结果后披露细节。

1.4.4 统计方法统计描述性数据,计量资料符合正态分布，以（±s）表示。因为患者口腔的左右侧相互关系,使用配对样本t检验（Matched samples t-test）和多元混合线性回归模型(Multilevel mixed-effects linear regression model)进行统计分析,其结果用非标准化回归系数和95%置信区间(confidence intervals,CI)表示。使用IBM SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析,调查人员公开提供数据集。

所有的干预措施和测量由一个操作人员完成的。重复测量研究模型,以确定测量的总体标准误差和变异系数。为检验测量结果的可靠性和一致性,随机选取不同时间点的研究模型,并在4 周后重新测量。

2 结果

42 例患者完成研究，其中男性5 例(12%)，女性37 例(88%)，年龄12～31 岁，平均（20.05±5.10）岁。PBMT 组与对照组在T0 时段：拔牙间隙依次为（6.55±0.81）mm 和（6.10±0.54）mm，尖牙旋转依次为（39.07±4.95）°和（35.50±4.25）°，支抗位置依次为（6.50±2.11）mm 和（6.49±2.08）mm，差异无统计学意义（P＞0.05）。计算表明,T0～T3牙齿移动的相关性为0.271，尖牙旋转的相关性为0.112，支抗丧失的相关性为0.164。

2.1 主要结果和次要结果分析

每个时间点的平均牙齿移动量见表1，尖牙旋转和支抗丧失量见表2、表3。多元混合线性回归分析表明，T0之后的变化中，牙齿移动、尖牙旋转或支抗丧失对治疗效果，为非相关性因素（P＞0.05），见表4。与第0天相比，第28、56和第84天的牙齿移动量（见图4 A）和尖牙旋转量(第28、84 天)显著增加（见图4 B）。与第0 天相比，第84 天的支抗丧失量为0.7 mm，差异有统计学意义（P＜0.05），＜1 mm的支抗丧失量在整个治疗过程中显得无关紧要。

表1 PBMT组和对照组的牙齿移动量比较[(±s)，mm]Table 1 Comparison of tooth movement between PBMT group and control group [(±s)，mm]

表1 PBMT组和对照组的牙齿移动量比较[(±s)，mm]Table 1 Comparison of tooth movement between PBMT group and control group [(±s)，mm]

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表2 PBMT组和对照组的尖牙旋转量比较[(±s)，°]Table 2 Comparison of canine rotation in BMT group and control group [(±s)，°]

表2 PBMT组和对照组的尖牙旋转量比较[(±s)，°]Table 2 Comparison of canine rotation in BMT group and control group [(±s)，°]

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表3 PBMT组和对照组的支抗丧失量比较[(±s)，mm]Table 3 Comparison of anchorage loss between PBMT group and control group [(±s)，mm]

表3 PBMT组和对照组的支抗丧失量比较[(±s)，mm]Table 3 Comparison of anchorage loss between PBMT group and control group [(±s)，mm]

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表4 多元线性回归模型分析T0开始后每个结果的变化(±s)Table 4 Multiple linear regression model to analyze the change of each outcome after the start of T0(±s)

表4 多元线性回归模型分析T0开始后每个结果的变化(±s)Table 4 Multiple linear regression model to analyze the change of each outcome after the start of T0(±s)

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图4 柱形图显示第0周（T0），4周（T1），8周（T2）和第12周（T3）的接触点测量（间隙关闭量）（A）与尖牙旋转量（B）。Figure 4 Bar graphs showing contact point measurements（gap closure）（A）and canine rotation（B）at weeks 0（T0），4（T1），8（T2），and 12（T3）.

2.2 伤害

患者在激光应用期间或每次复诊之间未发现伤害或不良反应。

3 讨论

3.1 正畸牙齿移动的生理基础

牙齿在受到正畸力作用后的移动速度在很大程度上受到牙槽骨和牙周韧带(periodontal ligament,PDL)重塑等相关生物进程的限制。外部施加的正畸力通过在牙周韧带内产生的压力和张力区域,刺激牙周组织发生病理（轻微可逆损伤）和生理反应。这种作用改变牙周韧带的血流,刺激关键分子的合成和释放，这些分子补充和激活破骨细胞和成骨细胞,重塑牙周韧带,引起牙齿移动。牙周组织对牙齿移动的反应随生物力学信号及宿主因素如咬合、代谢、年龄和牙槽骨的形态和密度的变化而变化。一组信号分子是：核因子-κβ 配体受体激活因子(receptor activator of nuclear factor-kappaβ ligand,RANKL),一种发现于成骨细胞细胞膜上的蛋白质,其受体激活剂(receptor activator)：核因子-κβ(nuclear factor-kappaβ, RANK),位于破骨细胞前体细胞上。RANKL 和RANK 之间的通讯导致破骨细胞的形成和激活。护骨素(osteoprotegerin,OPG)也由牙周韧带内的成骨细胞和成纤维细胞释放,并通过抑制RANK/RANKL 结合来抑制破骨细胞形成(Osteoclastogenesis)[5]。线粒体中的细胞色素团(Cytochromophores)吸收激光能量形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),ATP通过转录和蛋白质合成增加靶细胞的数量和细胞活性。在牙齿移动过程中,激光通过刺激破骨细胞和成骨细胞增殖,增强血管化和胶原纤维的组织,从而增加牙周韧带转化。PBMT增加核因子-κβ/核因子-κβ 配体（RANK/RANKL）结合和OPG通路使破骨细胞和成骨细胞增殖增加。Hasibe Baser Keklikci等[10]在大鼠模型上使用激光探针(808 nm,100 mW)，观察到受压侧的破骨细胞形成和RANKL 表达增加,并通过张力侧OPG 表达增加而增加骨形成。

3.2 现有证据背景下的主要发现及解释

第一个研究PBMT对正畸牙齿移动影响的人类研究是由学者使用砷化镓铝(aluminum gallium arsenide, GaAlAs)二极管激光器(780 nm,20 mW)每月应用4次(第0、3、7、14、21天),持续2个月完成的[6]。作者观察到激光组的牙齿移动速率显著增加了34%。自这项研究以来，一些研究发现牙齿移动时使用720～810 nm的激光，拔牙间隙关闭率增加[7-8]。一项研究发现,PBMT 对尖牙移动没有影响,尽管他们的治疗方案和参数不同,每次治疗的放射剂量更高(18.4 J)[9]。目前，有低到中等的证据表明，PBMT 可以增加正畸牙齿移动率高达30%[6,9]。尽管这些研究中,最佳波长、剂量或功率仍未确定。有研究表明使用波长为810 nm 的激光可以增加正畸牙齿移动的潜力[7]；然而激光应用方案(例如1个月多天，每周的前3 d 或每2 天应用1 次)在临床上显然是不可行的[10]。

这项随机对照研究适用于临床每4 周1 次的PBMT 对尖牙后移过程中正畸牙齿移动量的影响。在使用砷化镓铝（GaAlAs）激光(808 nm,250 mW),每次13 J 的剂量,在增加牙齿移动速度方面,PBMT 组和对照组之间没有临床上或统计学上的显著差异。以前使用类似波长的研究发现牙齿移动率增加30%～50%[7,10]；然而,他们的激光应用非常频繁,这包括在每个月的第1周多天使用激光照射,这在临床上显然是不可行的。

牙齿移动研究显示个体间的巨大差异，因此，该次研究使用三盲法半口两侧对照设计，左右半口对照设计限制个体间差异的影响且提高统计检力(statistical power)。通过使用激光器的内部开关,使该研究的患者和操作者均不知晓分组情况,以减少操作者偏倚。780～940 nm 的波长不在可见光谱中也不产热,可做到患者不知晓。在此之前大多数正畸牙齿移动和PBMT的研究中，操作者并没有使用盲法，因为对照组或者没有打开激光[7-10]，或者没有使用激光探针[10-11]。在两项双盲研究中，只有一项差异有统计学意义（P＜0.05）[13]。

该研究中使用的能量、剂量和减少的应用频率可能导致非统计学意义的发现。每次治疗剂量在2～8 J 已被证明可以加速牙齿移动[9-10]，然而每次治疗剂量在18.4 J则相近。众所周知，PBMT遵循双相剂量反应曲线(biphasic dose response curve)，太少的能量无法引起反应,相反,太多的能量将抑制生物刺激[12]。Huang Ying-Ying等[12]建议在谱线密度和时间之间有一个平衡,使PBMT 产生最佳结果；然而这些参数至今仍未清楚。该研究中使用的剂量为13 J/次,这是之前报道剂量的中间值。这一发现可能意味着13 J 的剂量过高或每4 周应用1 次PBMT 不足以引起生物刺激效应。

在体外使用砷化镓铝(GaAlAs)二极管激光器(809 nm,10 mW,2、4、8 J/cm²)照射72 h 后,发现人类牙周韧带成纤维细胞数量增加,48 h 后数量下降。在一项研究大鼠上颌快速扩弓骨形成率的动物研究中，发现每日和早期照射能使新形成的骨增加35%，而使用相同的总能量剂量一次性照射,则没有效果[13]。最近的一项研究显示，使用剂量为7.5 J/cm²的940 nm、100 mW砷化镓铝(GaAlAs)激光,每3周使用1 次激光照射,牙齿的移动量大约增加了2 倍[14]。结果的差异可能是由于不同的激光治疗剂量或应用激光之间的时间间隔。然而,在这项研究中,操作者并没有使用盲法,调查时间较短(2个月),拔牙是在尖牙后移前1 个月内完成的，这可能导致区域加速现象效应和不准确的结果[14]。上述第二个双盲研究在每个月的前3 d应用PBMT,发现不同的结果,这可能是因为波长和剂量的不同[15]。

PBMT 刺激正畸牙齿移动的理想波长尚不清楚，可能与激光照射功率没有直接关系。在一个动物实验中，研究两种不同的砷化镓铝(GaAlAs)激光：630 nm，27J、850 nm，8 J；对正畸牙齿移动的影响,观察到与对照组相比,两个激光组的牙齿移动速度有所减少[16]。相反，在人类研究中，有低到中等程度的证据表明，780 nm和940 nm之间的波长已被证明可以加速正畸牙齿移动，一项使用860 nm波长的研究显示没有差异[16]。激光照射的穿透深度取决于波长以及目标组织的吸收和散射特性[18]。波长830 nm,与该研究中使用的波长相似，具有30～40 mm的穿透能力[17],每毫米牙槽骨损失6.81%的激光能量,对牙龈的影响最小。这可能导致传递到尖牙牙周韧带的能量减少，随后无法刺激正畸牙齿的移动，特别是在腭侧，因为腭骨更厚。

由于PBMT 的研究结果不同,在临床实施PBMT以加速正畸牙齿移动应谨慎。如前所述，最佳波长和剂量尚未确定。在该研究中，应用激光时要求患者和医师佩戴防护眼镜(图1 B),并处于密闭的房间里。尽管与侵入性技术相比,患者接受度可能更高,但是在正畸临床中仍应考虑PBMT的实用性。且,在排除患者合作性的同时,还需要考虑设备成本、增加椅旁时间、需要一个独立房间和激光治疗培训,以及权衡潜在的治疗时间减少。在未来,如果激光设备变得更便宜、更便携,它们可能是一个替代方案。

PBMT 组的尖牙旋转量略高（P＜0.05），但这毫无意义,因为两组的旋转量都很大,且过大的旋转对于治疗不利。该研究中使用的托槽及支抗结构有助于使两侧治疗效果标准化。

轻微的支抗丧失应该被注意到，PBMT 组为0.70 mm,对照组为0.72 mm。虽然种植支抗可以作为最强支抗,但这一决定是为尽量减少研究的失败和降低复发率,且与试验的微创本质相矛盾,故没有使用。之前的一些研究没有考虑支抗丧失,这也是决定PBMT 是否会影响周围牙齿(如第二前磨牙)的重要因素。

3.3 局限性

激光穿透深度取决于患者的组织解剖特征,如骨和牙龈厚度[15]；然而,这只会影响被激光照射牙齿周围的特定区域而不会导致其他组织的污染。对尖牙施加150 g 的远中移动力同时在每个时间点进行计测；但是,弹簧与牙龈之间的碰撞有时会导致力值下降（＜20 g）,这时应该重新调整弹簧以保持150 g的力。这种力大小的变化可能改变正畸牙齿的移动量；然而,这在日常临床工作中是可能发生的。另外,随着尖牙与第二前磨牙间的距离变化,需要测量间隙关闭的量。目前,对PBMT增加牙齿移动率的最佳剂量或频率还没有明确的临床指南,需要进一步的研究来确定最佳的方案,或者不同的激光参数和PBMT 的有效性之间是否存在关系[16-17]。近期研究中不同程度的偏倚削弱了证据的水平,从而无法就PBMT 对正畸牙齿移动的影响做出明确的结论[17]。能量剂量和应用频率可能比波长更重要,这需要更进一步研究。

3.4 普遍性

PBMT 是安全、无创、非依从性的治疗方式；使用特定的激光参数和每月在青少年和年轻成年人应用,没有引起任何显著牙齿移动差异。每4 周应用1 次砷化镓铝（GaAlAs）激光(808 nm,250 mW，辐照度：1.97 W/cm2)照射，每次应用剂量13 J,不能刺激牙齿移动速度的增加。有许多变量决定PBMT的剂量和通过组织的能量传递。该研究强调进一步研究PBMT 剂量和应用方案的重要性,以得出临床建议。

每4周应用1次砷化镓铝激光(808 nm,250 mW,13 J)照射正畸牙齿移动率对比单纯复诊加力无显著差异。尽管在之前一些研究中，低水平激光已经证明可以提高牙齿移动的速度和距离，然而在这些研究中激光的应用更加频繁。在该研究中使用的低水平激光在关闭上颌拔牙间隙的过程中并没有引起任何牙齿移动速度的增加。

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