阿帕替尼三线治疗晚期结肠癌的临床分析

陈永芳，庞敏

1.平邑县人民医院消化内科，山东临沂 276000；2.山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科，山东济南 250000

结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，发病率和 病死率在恶性肿瘤中居第2位[1]，将近1/4的患者在诊断即出现远处脏器转移[2]。靶向治疗及化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段，目前在转移性结直肠癌临床治疗上可选择靶向治疗药物，主要包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗，常见化疗方案主要有FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI及XELOX等。化疗联合靶向治疗可使转移性结直肠癌无疾病进展生存最长可延长3年，但仍有大多数患者出现复发转移。目前在肠癌三线治疗中，指南推荐的靶向药物主要和瑞戈非尼、呋喹替尼。新生血管在恶性肿瘤的发生发展中有重要作用，血管靶向药物近年来得到迅猛发展。甲磺酸阿帕替尼是我国具有自主知识产权的小分子VEGFR类酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR发挥抗血管生成作用治疗恶性肿瘤，临床已证实在胃癌治疗中有效，但在晚期结肠癌治疗中的临床价值鲜有报道。该研究以2017年1月—2019年6月平邑县人民医院收治的56例晚期结肠癌患者为研究对象，探讨甲磺酸阿帕替尼在结肠癌三线治疗中的疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析平邑县人民医院收治的二线治疗失败后56例晚期结直肠癌患者临床资料。入组56例患者年龄39～71岁，平均（54.3±8.5）岁；男36例，女20例；ECOG 0～1分患者30例，ECOG 2分患者26例；年龄≥65岁10例，年龄＜65岁患者46例；左半结肠癌32例，右半结肠癌24例；RAS野生型20例，RAS突变18例，BRAF突变2例；错配修复基因缺失（dMMR）3例，无错配修复基因缺失（pMMR）53例。见表1。

表1 56例晚期结肠癌患者临床资料Table 1 Clinical data of 56 patients with advanced colon cancer

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经病理学确诊的晚期结肠腺癌（所有其他组织学类型都排除在外）；②曾接受过二线标准化疗（标准化疗方案中须用过氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂），且治疗失败；③ECOG体力状况评分0～2分；④预计生存期＞3个月；⑤血常规、肝肾功能等无明显异常。排除标准：①既往接受过VEGFR类小分子酪氨酸激酶抑制剂（如法米替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治疗患者；②具有影响口服药物的多种因素（吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等）患者；③患有药物不能控制的高血压、冠心病、心律不齐或心功能不全患者；④具有消化道出血风险患者。

1.3 方法

56例入组的晚期结直肠癌患者均采用单药甲磺酸阿帕替尼治疗，给予患者的甲磺酸阿帕替尼片（国药准字H20140103）初始剂量为500 mg/d，餐后30 min服用，每日服用时间尽可能保持相同，4周为1个治疗周期，每2个周期对患者进行影像学检查并评价。随访治疗期间患者的生存期，并记录期间不良反应。

1.4 观察指标

以三线治疗开始前的最后一次影像学检查作为基线值，所有患者每2个周期进行影像学检查，包括胸腹盆增强CT，以及定期每周行血常规、肝肾功能等化验指标的监测。参照mRECIST1.1实体瘤疗效评价标准进行评效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD），计算疾病控制率（disease control rate，DCR）和客观有效率（objective response rate，ORR），DCR=CR率+PR率+SD率，ORR=CR率+PR率。

1.5 随访

该研究从2017年1月起开始进行随访，采用门诊就诊及电话随访的形式，末次随访时间2020年1月。56例入组患者中有8例在病情出现进展后失访，访视率85.7%。PFS定义为患者从三线治疗开始直至出现肿瘤进展或者末次随访时间。OS定义为患者从三线治疗开始至出现死亡的时间。

1.6 不良反应评价

根据美国国立癌症研究中心抗癌药物毒性分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行不良反应评价（1～4级）。

1.7 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计数资料采用频数或率（%）表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 疗效评价

入组56例患者中均可行疗效评价，无CR患者，PR患者7例，SD患者23例，PD患者26例，ORR为12.5%（7/56），DCR53.6%（30/56）。入组患者中位PFS为4.1个月，中位OS为7.2个月。见图1、图2。

图1 56例晚期结肠癌患者疾病无进展生存曲线Figure 1 Progression-free survival curve of 56 patients with advanced colon cancer

图2 56例结肠癌患者总生存曲线Figure 2 Overall survival curve of 56 patients with colon cancer

2.2 不良反应

入组患者中主要药物相关不良反应为1～3级，未出现4级相关不良反应。最常见的不良反应是乏力和食欲减退，发生率分别为50.0%和42.9%，其次为继发性高血压35.7%（20/56）、手足综合征35.7%（20/56）、蛋白尿28.6%（16/56）、白细胞减少39.3%（22/56）、血小板减少32.1%（18/56），大多经剂量调整或对症治疗后缓解。发生3级不良反应患者13例，主要是乏力、食欲减退和高血压等。见表2。

3 讨论

结肠癌是目前临床较常见的恶性肿瘤。近年随着人民生活水平的改善，饮食习惯的改变，结肠癌的发病率逐年升高，且呈现出年轻化的趋势，对结肠癌防控面临严峻考验。结肠癌是一种生存期较长，对化疗相对敏感的恶性肿瘤。以氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康为主的化疗联合靶向药物仍是晚期结肠癌治疗的基石。临床治疗结肠癌的可用药物相对较少，一部分患者在经历多线治疗后仍然有很好的体力状态，有强烈的治疗意愿，但却面临无药可用的尴尬局面。

目前根据指南推荐，临床已经获批治疗肠癌的三线治疗药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼。王淼舟[3]研究和Li J[4]研究均证实瑞戈非尼在肠癌三线治疗中的生存获益。Grothey A研究表明，对比安慰剂治疗组，死亡风险下降53%，呋喹替尼在中位OS（9.3 m vs 6.57 m）和中位PFS（3.71 m vs 1.84 m）上均有改善[5]。瑞戈非尼虽已上市，但部分患者在临床治疗出现较重的皮肤毒性。呋喹替尼虽已进入国家医保目录，但部分地区仍无法报销，且药物可及性差。

阿帕替尼是由我国自主研发的、近年颇受关注的新型小分子VEGFR-2抗血管生成抑制新药，高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，以c-Kit、RET基因为靶点阻断下游信号传导，抑制肿瘤新生血管生成[6-8]。研究表明，单独应用阿帕替尼可显著抑制VEGF-2下游表皮生长因子受体，阻止新生血管形成，且抑制作用优于其他抗血管生成药物[9]。阿帕替尼目前多用于胃癌的临床治疗中，在胃癌临床研究中显示出很好的临床缓解率和生存优势，不良反应可以通过调整剂量和对症治疗得到缓解，在2014年10月CFDA已批准阿帕替尼三线或三线以上治疗晚期胃食管结合部癌或胃腺癌的适应证[10-14]。

该研究回顾性分析阿帕替尼三线单药治疗晚期结肠癌患者的疗效和安全性，由于前期临床研究过程中阿帕替尼推荐剂量850 mg/d，但在临床实践过程中反馈该剂量对大多数患者耐受性较差，实际应用中对口服阿帕替尼患者多以500 mg/d作为初始剂量，并根据治疗过程中出现的不良反应与否再适当调整。该次回顾性临床研究入组56例患者的mPFS4.1个月，mOS7.2个月，其中7例患者获得PR，23例获得SD，DCR达53.6%。与瑞戈非尼的全球多中心Ⅲ期注册CORRECT临床研究（mOS6.4个月、mPFS1.9个月）和呋喹替尼的FRESCO临床研究（mOS9.3个月、mPFS3.71个月）相比，mPFS优于上述两项研究，mOS优于瑞戈非尼，稍略于呋喹替尼[15-17]。既往临床研究显示，晚期结直肠癌患者一线含奥沙利铂方案化疗失败后二线含伊立替康方案化疗，mPFS约2.5个月，DCR大约在50%[18]。在该研究中发现，mPFS和DCR优于肠癌二线治疗，但观察时间较短，入组样本量少，还需要进一步扩大样本量证实。

安全性方面，总体不良反应发生率较低，且大多数为1～2级，患者耐受性较好，对比阿帕替尼在胃癌上的注册研究，该研究中血液学毒性和非血液学毒性在手足反应及蛋白尿方面有明显下降，在阿帕替尼调整剂量个体化给药后耐受性提高，药物不良反应可控[17-18]。

综上所述，针对晚期结肠癌患者在二线治疗失败后，选择小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼，给患者带来生存上的获益，也能提高局部缓解率，具有良好的安全性和耐受性，但样本量较少，且为回顾性调查研究，在病例选择及数据处理上不可避免的存在偏倚，需要开展大规模前瞻性临床研究进一步证实上述结论。