急性中毒血液净化模式选择的临床研究进展

汪镜静综述李倩审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科,安徽皖南241001)

血液净化 (blood purification,BP),非医务人员又称之为透析,是通过一种特定的血液净化装置清除患者体内血液中致病物质 (如毒素、抗体、细胞因子、炎症介质等),迅速减缓患者病情,维持水、电解质和酸碱平衡进而达到治疗目的方法过程。急性中毒起病急,病程复杂易变,随着当下社会的高速发展,各式各样的化学有毒制品越来越多被人们所接触,在这些高暴露和众多社会因素的影响之下,急性中毒和损伤已成为我国急诊接诊量最多的疾病之一。由于洗胃、催吐等一般治疗的局限性 (需评估是否清醒、惊厥、食管静脉曲张、毒物是否存在腐蚀性等),对于急性危重症中毒患者而言,血液净化技术的应用开始逐渐成为最佳治疗选择。此篇主要通过阅读相关文献,就血液净化模式在临床急性中毒治疗选择中的研究进展做出以下综述。

1 血液净化模式的现况

近半个世纪以来,BP技术应用进展日渐成熟,治疗模式亦愈来愈多、不断推陈出新,其中包括有血液透析、血液滤过、血液灌流、(双重)血浆置换、腹膜透析、持续性肾脏替代治疗、血浆吸附、分子吸附再循环系统等;既极大的丰富了治疗,也为重症患者减少了痛苦、带去了希望。

1.1 血液透析 (hemodialysis,HD)是应用半透膜渗透、扩散的原理与机制,一种将患者血液引出体外通过透析机去除毒素、药物、有害物质等,达到治疗效果的技术。HD主要适用于巴比妥类、安眠酮等分子量小、水溶性好、不易与蛋白质结合物质的清除。最新研究发明的高通量滤过器,大大提高了毒素及细胞因子的清除能力,增强了血液透析效果[1]。家庭透析 (home hemodialysis,HHD)常见于欧美发达国家,分为短期、夜间和常规HHD三种模式,具有方便灵活、对生活影响小等优点。RoccoMichael等[2]通过搜集加拿大1996—2012年间HHD患者,进行队列研究分析发现,分别接受常规、夜间、短期HHD治疗的患者,3组生存期之间统计学无意义。Culleton等[3]实验研究亦发现统计学结果意义不显著。而且HHD对病人的医学知识要求高、易发生血管通道感染等因素限制了推广。

1.2 血液滤过 (hemofiltration,HF)类似于肾小球滤过原理,体外滤过器相当于肾小球,将患者动静脉通道与滤过器的动静脉接口相连,清除毒素等物质达到治疗目的的技术。1968年Henderson首次提出了HF,在清除蛋白结合率高、大分子量等毒物方面HF效果明显优于HD。对于急性重症中毒患者而言,联合应用HF、HD治疗可显著提高血液净化清除效率,临床上可推广借鉴。

1.3 血液灌流 (hemoperfusion,HP)是一种依靠吸附作用去除致毒物质的方法,其应用与发展离不开新科技吸附材料的研发。HP适于清除吸附小分子、大分子、脂溶性及蛋白结合率高等有毒物质,是急性百草枯中毒的一线治疗方案[4];在治疗过程中发现HP易致水、电解质平衡紊乱,打破稳态,临床应用上常作为HD的补充治疗。Yamato等[5]通过建立小鼠脓毒血症模型实验,发现HP联合HD对治疗感染性休克疗效更为明显,多模式联合应用成为必然趋势。

1.4 血浆置换 (plasma exchange,PE)留下患者正常血液细胞成分与异体血浆重新输回患者体内,置换患者病态血浆的治疗技术。适应症与HD、HP相似,但清除速率高于前者。Park[6]等报道称,PE在治疗上经济实惠、易于操作、治疗效果好。严重新生儿溶血治疗中,PE作用举足轻重,但治疗期间需密切监测电解质变化,进行个体化治疗。由于我国血液制品严重缺乏,PE治疗范围严重受限。此外PE还易出现过敏、清除炎症因子效果一般等缺点。

1.5 腹膜透析 (peritoneal dialysis,PD)。人体腹膜是一种天然的半渗透膜,利用其进行体内毒素、代谢产物交换清除的技术即为腹膜透析。Harrison等[7]研究发现,腹膜透析对人体透析液内白细胞 (主要是淋巴细胞、粒细胞等)及水电解质内环境的影响不显著。适合HD治疗不佳或不耐受的重症儿童、老年患者。有文献报道,PD治疗患者透析液氧化应激有明显增强趋势[8]。据不完全统计我国肝炎患者人口数约占全世界的1/3,PD很大程度上避免了HD治疗过程中交叉感染的发生率,是一种相对安全性较高的技术。

1.6 持续性肾脏替代治疗 (continuous renal replacement therapy,CRRT)又称之为连续血液净化,至今已发展到9种技术模式。其中连续静脉-静脉血液透析 (CVVHD)、连续静脉-静脉血液滤过 (CVVH)和连续静脉-静脉血液透析滤过 (CVVHDF)三种模式常用于急性重症患者的治疗[9]。临床上CRRT主要用于肾衰竭治疗,急性中毒治疗多联合其他BP模式,独立应用CRRT治疗中毒患者的文献报道较少。有报道对120例重度有机磷中毒患者,随机对照分组实验发现CRRT联合HP可以明显减轻心肾功能损伤,维持血流动力学稳定,延缓并发症等,较HP具有颅内压影响小等优势。

1.7 血浆吸附 (plasma adsorption)是BP治疗的一种新方法,原理与HP类似,患者分离出的血浆进行特定吸附而去除致毒物质达到治疗效果,血浆可回收输还体内,过敏发生率小。目前在临床上主要用于SLE、脓毒症、GBS、TMD-1、血友病、肾移植、原发性肾病综合征等疾病治疗;应用于急性中毒治疗的文献报道稀少,其治疗效果、意义如何值得广大急诊内科医师探讨研究。

1.8 分子吸附再循环系统 (MARS)主要由透析、白蛋白吸附、血液循环3个部分组成,是沟通肝移植的一座桥梁,尽管不能提高患者的生存率,但为等待肝脏移植提供了机会。与Prometheus系统对比,治疗过程中需要大量的外源性白蛋白。MARS适用于急性中毒合并肝功能衰竭患者,如药物中毒、毒蕈碱中毒等[10]。

2 急性中毒与血液净化

2.1 酒精中毒

酒精中毒在生活中常见,与欧美国家相比我国居民酒精中毒发病率稍低,但随着经济发展、生活习惯的改变,近年来发病率呈上升趋势。乙醇中毒可改变人脑电波频率,强化人体攻击性等异常行为[11]。目前国内外除了纳洛酮解酒促醒等一般内科治疗外,BP技术治疗已相当娴熟。国内外就洗胃、催吐等治疗存在争议,甚至国外权威指南明确提出不建议应用。研究发现纳洛酮治疗基础上,联合HD或HF可明显缩短酒精中毒患者清醒时间、降低多器官衰竭发生率等,在临床上占有绝对优势。目前BP治疗模式越来越丰富,但在醉酒中毒治疗中PD仍起主要作用[12]。针对血流动力学不稳定的患者,HF治疗效果较优于HD。在BP治疗急性酒精中毒的过程中,其主要适应症如下：(1)重度酒精中毒,进入昏迷期; (2)并发急性肾衰竭患者等;(3)血气报告示pH小于7.2;(4)出现其他严重并发症并危及生命者。

2.2 有机磷中毒

急性有机磷农药中毒 (acute severeorganophosphorus pesticide poisoning,AOPP)常发病于包括中国在内的亚洲发展中国家,OPI进入人体血液后通过抑制胆碱酯酶活性,引发ACh大量堆积致中毒症状、体征。Jockson等[13]最新研究发现,在灵掌类动物实验中,邻苯二胺 (OPDA)可延迟有机磷毒物对AChE的抑制作用,防止致死。有机磷中毒除了传统催吐、洗胃及特殊解毒药等一般内科治疗外,血液净化治疗已在临床上取得广泛认可,其中以血液灌流最为常见;此外HP可清除中毒患者血液内炎症因子,明显改善免疫功能紊乱,促进临床愈后。多篇文献报道称,两种及以上BP模式联合治疗OPI中毒效果明显高于单纯HD或HP治疗者。另有研究学者指出,HP、CVVH联合治疗重症AOPP患者有重大临床意义。HP在治疗有机磷中毒过程中易引发水、电解质紊乱,联合应用HF可取长补短、明显改善治疗效果。近期有研究发现,在HP连续治疗24 h后加强1次血液净化可显著降低重症中毒患者的死亡率。

2.3 百草枯中毒

百草枯 (paraquat,PQ)中毒是近几年来流行起来的药物中毒,其致死量低至5 mL(20%的PQ浓度),临床上主要因急性肺纤维化、MODS致病人死亡。血液净化是PQ中毒治疗的主要方法之一。目前多数学者认为,HP在百草枯中毒治疗效果上明显高于HD;HP模式联合HD模式、HP模式联合CVVH模式、HP联合CRRT模式可明显改善治疗效果、降低死亡率、延长患者的生存期、为器官移植争取机会等优势。BP在百草枯中毒治疗过程中到底哪种联合模式占据更好优势,缺少循证医学证据,尚需更多临床资料支持。越早期BP治疗,器官损伤越小,死亡率越低。也有学者提出,血液净化可延长PQ中毒患者生存期,但对于死亡率的影响并不明显[14]。最新研究发现,血浆灌注 (PP)可清除中毒者PQ,被认为是PQ中毒患者一种新的希望治疗方式[15]。

2.4 毒鼠强中毒

四亚甲基二砜四胺 (分子式C4H8N4O4S2)俗名又称毒鼠强,急性中毒后病死率高达20%,是一种烈性杀鼠剂。其毒理机制是拮抗γ-氨基丁酸 (GABA)形成不可逆结合,导致神经元兴奋过度出现惊厥[16-17]。毒鼠强进入人体后表现为环状亲水性分子,主要经肾脏排泄,血液净化治疗首选HP,但单纯HP治疗,患者组织内毒物可缓慢释放入血,出现 “反跳中毒”现象,合并CVVH或HD治疗可稳定病情,提高治愈率。毒鼠强中毒患者经HD与CVVH治疗前后Glasgow评分比较发现后者较前者治疗效果更佳。国内多篇研究发现HP联合HD、CVVH较单纯应用HP效果明显,值得在临床上推广。持续CRRT在毒鼠强中毒治疗中具有血流动力学平稳、内环境稳定、清除率高等优点,但治疗时间需结合临床个体。

2.5 重金属中毒

重金属中毒主要抑制、破坏神经中枢,改变神经细胞超微结构等,是一种严重的急性中毒疾病[18]。临床上铅、汞、银、铊、锌、镉、铜等重金属中毒较为常见,砷虽然属于两性金属,但其中毒性质与重金属极为相似。目前,对于重金属中毒,除了特殊解毒剂、对症支持治疗外,血液净化治疗逐渐在临床推广。Ibrahim等[19]发现血浆置换合并血液透析成功治愈砷中毒患者。Breuer等[20]在一篇文献中报道血浆去除术成功治愈重金属中毒患者的实例。国内学者发现单用血液灌流治疗存在易饱和现象,治疗效果较差,宜联合血浆置换模式。HD、PE联合HP治疗砷中毒患者效果更为显著。急性汞、铜中毒患者对HD治疗亦有效。但BP技术在重金属中毒治疗的应用研究暂集中于部分金属类型,尚未普遍开展,临床推广程度远不够。

2.6 安眠药中毒

安眠药已有150余年历史,从巴比妥类、苯二氮卓类到唑吡坦类经历了三代研发。中毒患者药物主要通过抑制体内丙酮酸氧化酶活性而抑制大脑皮层细胞电兴奋,致患者出现嗜睡、昏迷状态。吸收入体的药物主要富集于肝、肾、脑、心肌等靶组织、器官。临床已证实HD、HP可促进第一代安眠药的清除作用,但BP对第二代安眠药中毒治疗效果有限;另苯巴比妥蛋白结合率高,治疗上首选血液灌流。国内对纳洛酮、纳美芬联合HP治疗安眠药中毒的研究较多,与常规救治方法相比,其效果可明显缩短患者苏醒及出院时间、减少药物抑制作用等。当前,HP联合HD模式在治疗安眠药中毒中,已得到临床认可。近几年研究发现中成药清开灵注射液在药物中毒 (包括安眠药中毒)治疗过程中有效。血液灌流联合应用清开灵治疗安眠药中毒疗效如何,是否更为显著,缺乏实验循证依据,尚需更深一步研究探讨。

2.7 蛇毒中毒

蛇咬伤事件可追溯至古代,常见于农耕人群,是一种较为常见的动物致伤性疾病。蛇咬伤在热带贫穷国家时常发生,Kasturiratne等[21]研究称,斯里兰卡每年因蛇咬伤事件致经济损失就高达1 000余万美元。我国解放后蛇毒中毒报道致死率虽然开始逐渐下降,但由于乡村人口仍占主体,中毒事件频繁可见。蛇毒毒素成份复杂,不同种类的蛇毒其主要成份亦有不同,总体上由蛋白质多肽类、各种酶类构成,包括出血、凝血毒素,神经、细胞毒素、心脏毒素及肌肉毒素等,疼痛与呼吸衰竭为常见致毒表现[22]。临床上蛇咬伤治疗公认最快捷、最有效的是注射抗蛇毒血清。但对于一些重症中毒合并多器官功能衰竭或急性肾损伤的患者,抗蛇毒血清治疗显然已不能满足。多篇文献研究报道称,蛇毒中毒并发MODS或ARF者,经PE治疗可直接清除蛇毒素,明显改善患者自主呼吸功能、减轻蛇毒对细胞组织、靶器官的直接损伤,而且最新研究发现,越早进行PE治疗其效果越好,治愈率、并发症越少,这对抗蛇毒血清过敏体质患者是一种福音。CVVH治疗蛇咬伤患者,发现能显著提高中毒患者抢救成功率。2010年亦有文献报道CRRT成功治愈1例蛇咬伤重症中毒患者的案例。总之,BP技术在蛇咬伤中毒治疗领域渐进成熟,各模式治疗成效尚需临床检验,是蛇咬伤中毒治疗的新方法。

2.8 蜂毒中毒

蜂蛰伤事件时有发生,被蛰伤后严重者主要导致过敏性休克和急性肾损伤。临床治疗上包括中医、药物和血液净化等。目前,国外血液净化治疗蜂毒中毒的案例报道很少。在国内,血液透析、血液灌流、血浆置换或其中两种模式联合治疗,都有过成功的案例报道。但认为缺少充足的临床循证资料,首选治疗模式亦不明确,值得进一步研究。

3 总结与展望

急性中毒在我国常见,卫生部曾报道急性中毒是继呼吸系统疾病之后我国居民第五大死亡因素,并有逐年上升趋势,对我国社会、家庭都造成巨大的损失。加强基层医师的抢救能力、改善抢救设施、提高不间断抢救保障等是减少病死率、经济损失的重要因素,亦是我国急诊抢救工作努力发展的方向。

当前,BP主要用于重症急性中毒、肾功能衰竭等患者,对其他疾病的治疗研究近几年报道亦越来越多,是一种新的治疗思路和展望,极大改善了传统治疗治愈率低、并发症多的局面。BP在治疗过程中易出现水、电解质紊乱,静脉通道感染,发生低血压、凝血等缺陷。联合多种BP模式治疗、取长补短,扩展BP技术在临床上的治疗范畴是今后的研究方向,更具有临床应用前景。Deng[23]等近期最新研究发现,多模式组合透析可增加Klotho蛋白水平,降低持续血液透析患者FGF-23和BNP水平,进一步验证了这一观点,值得广大临床急诊医师研究、借鉴推广。