TyG指数对非酒精性脂肪肝的预测价值

唐珀，王亮，陈菲，姜榴茗

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以肝脏脂肪变性为主要病理表现的一组临床综合征[1-2]。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease，NAFL)，以及由其演变的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[1]。非酒精性单纯性脂肪肝积极治疗可完全恢复，脂肪性肝炎早发现、早治疗多可逆转，但近年来，研究发现控制不佳的非酒精性脂肪性肝病除了与肝脏本身的疾病进展有关外，还与肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病等多种疾病有关[2-4]，故非酒精性脂肪肝的早发现、早治疗尤为重要。NAFLD的发病机制之一为胰岛素抵抗[5-6]，但经典的反映胰岛素抵抗指标如高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，操作复杂，费用相对昂贵，部分基层医院尚未开展，临床上难以广泛应用，故急需寻找一项简单、常用的指标来评估胰岛素抵抗情况，近年来有学者们研究[7-8]发现对甘油三酯葡萄糖乘积取对数后形成的一个简易指标，即TyG指数，可以很好的反映胰岛素抵抗，但TyG指数与NAFLD的相关性研究较少，且研究结果不甚一致，本研究旨在讨论TyG指数与NAFLD的关系，并评估TyG指数对NAFLD的预测情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究的对象为2017年6月1日至2019月6月1日于锦州医科大学附属第一医院参加体检者，共31 238例。排除标准：(1)大量饮酒(折合乙醇：男性>30 g/d，女性>20 g/d)；(2)病毒性肝炎；(3)其他肝病(如自身免疫性肝病、药物性肝病、肝癌等)；(4)信息缺失者。最终纳入研究对象8059例，其中男性4730例(58.7%)、女性3329例(41.3%)。

1.2 资料收集

收集体检者的性别、年龄，使用欧姆龙电子血压计测量收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，测量前30 min体检者禁止吸烟、饮酒及剧烈活动，静坐5 min后开始测量。体检者隔夜空腹至少10 h，于次日清晨取肘前静脉血。采用分光光度法(雅培C16000全自动生化分析仪)检测生化指标如：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、尿酸(uric acid，UA)、高密度脂蛋白胆固醇(high density cholesterol，HLD-c)、低密度脂蛋白胆固醇(low density cholesterol，LDL-c)、总胆固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(total cholesterol，TG)。TyG指数的计算公式：Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

1.3 NAFLD的诊断标准

NAFLD的诊断标准：(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)；(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；(3)病理学或影像学诊断脂肪肝病[1-3]391-392,115-118,177-186。NAFLD的超声诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊治指南(2018更新版)》[3]177-186，即：肝脏前场回声增强(“明亮肝”)，远场回声衰减，以及肝内管道结构显示不清。由锦州医科大学附属第一医院超声科主治医师进行上腹超声检查。

1.4 分组方式

满足NAFLD的诊断标准将研究人群分为两组：一组为NAFLD组，另一组为非NAFLD组。为了探索TyG值与NAFLD的关系，采用四分位数对TyG值进行分组：第一分位(Q1)0～8.1；第二分位(Q2)8.2～8.5；第三分位(Q3)8.6～8.9；第四分位(Q4)9.0～。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，所有资料均为偏态分布，故计量资料采用中位数(M)和四分位数间距(Q)表示，用Mann-WhitneyU检验比较两组间中位数的差异。计数资料以百分数表示，组间率的比较采用卡方检验。采用二元Logistic回归分析TyG指数与NAFLD的关系，结果用比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)表示，通过三个模型进行分析：模型1未校正任何混杂因素；模型2校正了性别、年龄；模型3在模型2的基础上校正了收缩压、舒张压、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇。通过受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析、评估TyG诊断NAFLD的效能，计算相应的曲线下面积(area under the curve，AUC)、敏感性、特异性、最大约登指数对应的最佳诊断切点值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 人群特征

共纳入完整样本8049例，年龄13岁～90岁，由于年龄不满足正态分布，故分别用中位数(M)和四分位数间距(Q)来表示年龄的集中趋势和离散趋势。年龄M为46岁，Q为18岁；男性4730例，年龄M为46岁，Q为18岁；女性3329例，年龄M为45岁，Q为19岁。

2.2 NAFLD组和非NAFLD组一般资料及生化指标比较

本研究人群NAFLD的总检出率为38%(3062/8059)。男性患病率58.7%，女性患病率41.3%。NAFLD组与非NAFLD组的年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、TyG指数的差异具有统计学意义(P<0.001)，见表1。其中NAFLD组的年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、TyG指数均较非NAFLD组高，NAFLD组的高密度脂蛋白胆固醇较非NAFLD组低。

表1 NAFLD组与非NAFLD组一般资料及生化指标的比较[中位数(四分位数间距)]

2.3 不同TyG水平中NAFLD的患病率

将人群按TyG值的四分位数进行分组，图1显示了NAFLD在TyG各组间的患病率，NAFLD随着TyG的升高均呈现逐渐升高趋势，各组间差异具有统计学意义(χ2=1561.2，P<0.001)，第四分位的NAFLD患病率高达68%，比第一分位增加5.8倍。

图1 不同TyG分组中NAFLD的患病率

2.4 不同TyG分组对NAFLD的影响

以是否存在NAFLD作为因变量，以性别、年龄、收缩压、舒张压、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇为自变量进行多模型二元Logistic回归分析，结果显示：NAFLD的发生风险随着TyG值的升高而增加。模型1为单因素分析：相对于Q1组，Q2、Q3、Q4组的NAFLD的发生风险分别是3.3(2.7～3.8)、7.6(6.5～9.0)、18.1(15.3～21.6)。模型2校正了性别、年龄，各组NAFLD对应的OR值较前下降，Q2～Q4组的OR值分别为2.7(2.3～3.2)、6.0(5.1～7.2)、13.4(11.2～16.0)。模型3在模型2的基础上校正了收缩压、 舒张压，碱性磷酸酶，谷丙转氨酶，谷氨酰转肽酶，尿酸，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇等混杂因素后NAFLD的OR值进一步下降，Q2～Q4组的OR值分别为1.8(1.4～2.2)、2.8(2.3～3.6)、4.4(3.4～5.7)，但TyG指数对NAFLD的影响仍存在，见表2。

2.5 TyG对NAFLD的预测价值

TyG预测NAFLD时的ROC曲线下面积为0.772，见图2。当TyG为8.59时约登指数最大，为判断NAFLD的最佳诊断临界值，其敏感性为71.7%，特异性为69.6%。

表2 不同TyG分组对NAFLD的影响

图2 TyG预测NAFLD的ROC曲线

3 讨 论

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是慢性肝病最常见的原因之一，有研究认为未来NAFLD可能会成为肝移植最常见的原因[1-2]391-392,115-118，普通成人患病率介于6.3%～45%，中国等亚洲地区患病率更高，大于25%，患病人群以男性更为常见[3]177-186，本研究中NAFLD总检出率为38%，其中男性患者约占58.7%，与既往研究结果一致。目前越来越多的研究认为，NAFLD不仅有对肝脏本身的危害，如可能会引起肝硬化、肝功能衰竭、甚至肝细胞癌，更对肝外器官有很大的影响，它可使2型糖尿病、心血管疾病及慢性肾脏病的发生风险大大增加[2-3]115-118,177-186，故对非酒精性脂肪肝的早期识别尤为重要。本研究对NAFLD和非NAFLD组的年龄、收缩压、舒张压、血糖、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、TyG指数进行比较，发现上述指标在NAFLD组均较高，而NAFLD组的高密度脂蛋白胆固醇值偏低，且同非NAFLD组比较均具有统计学意义。

TyG指数是由甘油三酯与空腹血糖计算得来的数学模型，费用低廉，简单易得，既往研究[7]发现该指标可反映机体胰岛素抵抗的情况，付真真[8]641-645等在43名2型糖尿病患者中进行了Botnia钳夹试验、TyG指数、HOMA-IR等指标的一致性评价，发现TyG指数与钳夹试验的相关性优于HOMA-IR，能较好评价胰岛素抵抗。有国外学者[9]更是汇总了15个有关TyG指数与胰岛素抵抗的研究，最终发现TyG指数可作为评估胰岛素抵抗的简易指标。

NAFLD发病的初期高血脂、高血糖伴随的胰岛素抵抗会导致脂质代谢失衡，肝脏内脂质过量沉积、脂肪变性，肝细胞长期暴露于过量的脂肪酸中引起氧化应激增加、炎症介质的产生，炎症的持续存在会激活肝星状细胞，从而导致肝细胞的炎性坏死、纤维化，甚至出现肝癌。反过来，脂肪酸从脂肪组织到肝脏外排的增加亦可能加重胰岛素抵抗。由此可见，糖脂代谢异常参与着NAFLD的病理生理过程，胰岛素抵抗更是贯穿于NAFLD发生发展的始终[5-6]1874-1879,219-221。本研究探讨了TyG指数与NAFLD之间的关系，结果显示：随着TyG值的增加NAFLD的患病率呈递增趋势；Logistic回归提示TyG指数是NAFLD的危险因素，逐步校正了性别、年龄、血压、代谢指标等潜在影响因素后发现TyG指数是NAFLD的独立危险因素，且NAFLD的发生风险随TyG值的升高而逐渐增加，与既往研究结果一致。

邓利华[9]等对279例老年NAFLD患者的临床资料进行分析，TyG指数预测NAFLD的ROC曲线下面积为0.73，诊断切点值为7.78。张淑君[10]等在10 761名体检人群中进行了TyG指数与传统指标谷丙转氨酶对NAFLD的预测比较，发现TyG指数可以更好地预测NAFLD，ROC曲线分析提示TyG指数曲线下面积为0.782，8.5为其最佳诊断切点值。本研究ROC曲线分析显示当TyG指数为8.59时约登指数最大(敏感性为71.7%，特异性为69.6%)，曲线下面积为0.772，与上述研究结果类似。同样是对体检人群的研究，魏文志[11]等对8215名华北地区的人群进行分析，TyG指数预测NAFLD的ROC曲线下面积为0.805，但TyG指数的最佳诊断切点值却仅为4.6，与张淑君[10]1-135等及本研究结果不甚一致。考虑原因可能与魏文志等采用的TyG公式不同有关，TyG指数的数学模型是在一项墨西哥[7]3347-3351的研究中提出的，在后续研究中演变出两个版本，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]或Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)]/2，近期曾有学者[12]对此问题进行质疑和比较，发现采用上述2种公式对疾病的预测能力基本类似，唯一有所差异的是最佳诊断切点值。考虑与既往研究的对比性，本研究采用了大部分学者普遍使用的公式，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

综上所述，TyG指数是一种良好的预测NAFLD的指标，由于其低廉、简易的特点，有助于门诊及基层医院对NAFLD的早期识别，在其值大于8.59时需警惕NAFLD的发生。但本研究尚存一些不足之处：本研究采用的研究对象为机关事业单位的体检人群，对其他职业人群的覆盖面不够广泛，对NAFLD的患病情况分析可能会受到研究对象工作、生活习惯的影响；另一方面本研究对NAFLD的诊断采用的是彩超评估，可能会漏掉一些早期NAFLD的患者，并且无法进一步识别NAFLD的病理分型。在今后的研究中需扩大受试人群，标化TyG指数预测NAFLD切点值，以便于对大规模人群进行疾病筛查。