同型半胱氨酸联合高敏C 反应蛋白预测卒中后抑郁的价值研究

李 霞，王厚清，许 铁，吴梦迪，李 勋

缺血性脑卒中是导致我国成人死亡和残疾的主要原因之一[1]。 卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是脑卒中后常见的并发症，约有三分之一的卒中幸存者可能发生。 PSD 对卒中相关的预后存在负面影响，表现为严重功能残疾，更差的认知障碍，更高的死亡率和卒中复发率[2]。 因此，早期识别脑卒中患者的抑郁症状并进行抗抑郁治疗可能会带来更好的功能转归[3]。 目前一些研究表明血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 和高敏C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)与PSD独立相关[4]，但它们的联合预测作用尚未得到很好的研究。 本研究评估Hcy 和hs-CRP 这两种生物标志物联合对PSD 的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2019年5—8 月于徐州医科大学附属医院就诊的110 例急性缺血性脑卒中患者进行前瞻性研究，其中男性82 例、女性28 例，年龄42～80 岁。 患者发病3 个月时，采用汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[5]将患者分为卒中后抑随组(PSD)组40 例和非卒中后抑郁组(NPSD)组70 例。 两组患者性别、年龄、体质指数(Body Mass Index，BMI)、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、既往疾病史、教育程度及发病至入院时间差异无统计学意义(P＞0.05)。 所有入组患者根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]进行常规治疗。本研究经医院伦理委员会批准(伦理号XYFY2019-KL112-01)，并经患者知情同意。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:①入选时间均为发病至入院2 周之内；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中缺血性脑卒中的诊断标准，并经头颅CT 排除脑出血。 排除标准:①既往有其他神经系统疾病，合并其他可能影响Hcy 水平的代谢的疾病，如心肝肾功能不全、甲状腺疾病、恶性肿瘤、内分泌功能失调、休克等，合并卒中前2 周内影响hs-CRP 水平的感染性疾病，发病前服用影响Hcy和hs-CRP 水平的药物；②脑卒中病情危重，伴明显失语(感觉性失语和运动性失语)或严重认知障碍(简易智能状态检查量表评分文盲≤17 分，小学≤20 分，中学≤22 分，高中及以上≤23 分)，无法理解量表内容，严重功能残疾(改良Rankin 量表评分＝5)，无法完成评分者；③既往或目前有抑郁症、癫痫发作史和精神分裂症等精神疾病者。

1.3 观察指标 记录患者的基线资料，包括性别、年龄、BMI、婚姻状况、教育水平、发病至入院时间、吸烟史、饮酒史、高血压、心脏病、糖尿病、卒中史以及其他系统疾病和入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)等。 受试者于入院后次日清晨空腹状态下常规抽取肘部静脉血液，检测患者Hcy、hs-CRP、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、中性粒细胞计数(neutrophil，NEU)、淋巴细胞计数(lymphocyte，LYM)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体(D-Dimer，DD)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin， DBIL)、 甘 油 三 酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)等。

1.4 统计学处理 应用SPSS 23.0 统计软件。 计量资料经正态性检验，符合正态分布的数据均采用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验。 不符合正态分布的数据均采用中位数(M)和四分位数(IQR)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。 分类计数资料均采用例数(n)和百分比(%)表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验。 采用Logistic 回归分析筛选影响患者抑郁的危险因素。 采用ROC 曲线分析各指标诊断PSD 的价值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者实验室检验指标比较 PSD组患者Hcy、hs-CRP、NLR(NEU/LYM)及FIB 明显高于NPSD组患者，差异有统计学意义(P＜0.05)；TC、LDL-C低于NPSD组，差异有统计学意义(P＜0.05)；TG、HDL-C 低于NPSD组，WBC、D-D、TBIL、DBIL、FPG及HbA1c 均高于NPSD组患者，差异无统计学意义(P＞0.05)，表1。

2.2 影响患者发生PSD 因素的Logistic 回归分析以单因素分析中有统计学意义的指标包括Hcy、hs-CRP、NIHSS 评分、NLR、FIB、TC 及LDL-C 进行多因素二元Logistic 回归模型。 结果显示Hcy、hs-CRP 有统计学意义，且均为PSD 发生的独立危险因素，表2。

2.3 Hcy 和hs-CRP 与HAMD 评分的Spearman 相关性分析 Spearman 相关性分析结果表明，HAMD评分与Hcy(r＝0.540，P＝0.000)和hs-CRP(r＝0.488，P＝0.000)呈正相关性。

2.4 Hcy、hs-CRP 和Hcy 联合hs-CRP 预测PSD 发生的AUC 由ROC 曲线分析可知，当Hcy 联合hs-CRP 时，AUC 为0.870，以0.275 作为截点时，约登指数最大，对应的灵敏度和特异度分别为77.5%和78.6%。 Hcy、hs-CRP 单独预测PSD 的AUC 分别为0.765 和0.800，图1。

表1 两组患者实验室检验指标比较

表2 影响患者发生PSD 的Logistic 回归分析

图1 Hcy、hs-CRP 和Hcy 联合hs-CRP预测PSD 的AUC

3 讨论

目前临床上对PSD 的诊断主要依据抑郁症评估量表，病情严重程度和预后则依赖症状量表，需要掌握相关评估量表的时间和范围规律。 PSD 早期识别和治疗可能达到更好的预后，但是PSD 病理机制尚未清楚，可能涉及炎症及细胞因子和中枢单胺类神经递质系统功能紊乱。 有证据表明，炎症通过刺激不同的促炎标志物，如hs-CRP[7]，在PSD 中发挥作用。 Wium-Andersen 等[8]对73131人的横断面分析发现CRP 水平升高与心理困扰和抑郁的风险增加有关。 本研究发现与之相似，PSD组hs-CRP 高于NPSD组，且hs-CRP 与HAMD 评分呈正相关。Hcy 是一种含硫氨基酸，高半胱氨酸水平会导致脑血管疾病和神经递质缺乏，从而导致情绪低落[9]，有研究表明，总血浆高半胱氨酸水平升高的抑郁症患者的血清，红细胞和CSF 叶酸水平显著降低，而CSFS-腺苷甲硫氨酸水平也较低[10]。 另有学者发现血浆Hcy 升高的脑卒中患者，发生PSD 的风险增加70%[11]。 Pascoe 等[12]报道，在瑞典中风老年幸存者中，Hcy 与抑郁症相关，与本研究一致。 虽然一些研究表明Hcy 和hs-CRP 与PSD 独立相关，但结果不一致。 此外，虽然在许多疾病中Hcy 与hs-CRP 之间存在相互作用，但他们对PSD 的影响一般是独立研究的，两者之间的相互作用关系还没有得到很好的研究。 本研究通过对急性缺血性脑卒中患者的临床资料分析发现，PSD 患者的Hcy 和hs-CRP 水平显著高于非PSD 患者，差异有统计学意义(P＜0.05)，ROC 曲线结果显示，Hcy 联合hs-CRP 预测PSD 的AUC 为0.870(95%CI:0.804 ～0.936，P＜0.001)，大于Hcy 或hs-CRP 单一指标AUC，说明Hcy 联合hs-CRP 预测效能优于单一指标。 有研究报道，hs-CRP 和Hcy 水平升高能够破坏血脑屏障，并通过增加活性氧产生来促进神经变性和神经递质分布[13]。 Hcy 可能通过刺激hs-CRP 的产生在血管平滑肌细胞中引发炎症反应[14]，并且在许多疾病和健康条件下，血清Hcy 浓度与血清hs-CRP 水平显著相关[15]。 Hcy 和hs-CRP 可以相互作用并共同增加PSD 的可能性在生物学上是合理的。 因此，可以依据患者Hcy 联合hs-CRP 水平来充分评估预测PSD 的发生。

综上所述，急性缺血性脑卒中急性期高Hcy 和高hs-CRP 水平的共存与随后的PSD 显著相关，Hcy联合hs-CRP 预测评估PSD 的能力高于单一指标，且Hcy 和hs-CRP 测量简单迅速、费用较低，值得临床推广。 对于hs-CRP 和Hcy 水平均较高的脑卒中患者，应强调及早发现识别并进行有针对性的生活方式干预和早期抗抑郁治疗，改善脑卒中患者的预后，提高患者的生活质量。