神经网络模型预测老年HBV 相关原发性肝癌患者预后研究

于 李

我国乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相关原发性肝癌患者的生存率低，年龄标化的5年相对生存率仅为10.1%[1]。 老龄化加剧导致老年患者比例增加，其病情复杂，治疗难度大，使用现有症状评估及预后判定体系效果有限。 而中医采用整体方式对患者进行综合评估[2]。

人工智能(artificial intelligence，AI)旨在模仿人类认知功能，促进医疗数据的可用性及分析技术发展，但医学疾病非线性关系特征导致其建模难度大[3]，因此须采用特定的方式。 人工神经网络(artificial neural network，ANN)是一种受人类神经突触系统启发的机器学习技术，为模拟人脑的一种算法，可推导出描述样本特征的数据模型[4]。 近年来，ANN 在医疗领域取得诸多方面的进展[5]。 本研究旨在应用ANN 算法结合中医证候分类建立一种有效的预测模型，用于老年HBV 相关原发性肝癌患者的预后判定。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2010年1 月—2014年12 月于北京中医药大学第三附属医院收治诊断为HBV相关原发性肝癌老年患者408 例(≥60 岁)，全部患者均住院治疗。 收集患者人口学、疾病史、临床资料、实验室及病理检查结果等数据。 对入组患者进行5年随访(生存或死亡)自患者死亡时间或随访时间点终止，平均随访时间为12 个月。

患者临床诊断依据WHO HBV 相关原发性肝癌分类诊断标准[6]。 根据“临床研究指导原则”，5 位高年资中医学主任医师(具有20年以上中医行医经验)以共识确定中医证候[7]。 排除严重心血管、泌尿、造血等各系统重大疾病，以及心理障碍疾病患者。

1.2 预测变量及ANN 模型的选择 通过应用研究特定的特征提取软件(KNIME 2.6)从27 个可用变量中(性别、确诊时年龄、身高、体重、ALT、AST、ALP、白蛋白、总胆红素、胆固醇、甘油三酯、血糖、血清铁、铁蛋白、T3、T4、TSH、AFP、肿瘤大小、原发肿瘤范围、是否淋巴结转移、是否远期转移、肿瘤分化程度、是否存在门脉瘤栓、是否侵袭血管、肿瘤是否存在分隔及中医辨证证候特征)提取出11 个(性别、确诊时年龄、肿瘤大小、原发肿瘤范围、是否淋巴结转移、是否远期转移、肿瘤分化程度、是否存在门脉瘤栓、是否侵袭血管、肿瘤是否存在分隔以及中医辨证的证候特征)，表1。

HBV 相关原发性肝癌老年患者的中医证候特征与其他年龄患者不同，根据相关研究经验，将本研究入组的全部患者归结为5 种主要证候，即脾虚证、肝肾阴虚证、肝胆湿热证、肝郁气滞证和肝血瘀阻证[7]。

采用单时间点神经网络模型[5]，其可以在任意预定时间点有效预测患者的生存概率。

表1 基于神经网络模型用于评估患者预后的临床特征

1.3 预测效果评价 通过计算准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及曲线下的面积(area under curve，AUC)来评估ANN 预测模型的性能。本研究中，如果事件(死亡)在所预测的时间段内未发生，则将患者分类为“存活”，否则将患者分类为“死亡”。 ROC 分析曲线的ANN 预测模型的预测精度由ROC AUC 表示。

总体AUC 的交叉验证估计值是从5 次独立计算所获得的5 个测试集的平均值。 模型校准评估的预测与AUC 标准不同。 使用Hosmer-Lemeshow(HL)拟合优度检验模型进行校准。 参与研究的所有受试者均根据其预测的死亡概率进行分类，分为十分位数。 然后根据在每个十分位中观察到的与预期生存概率之间的差异，进行卡方检验。 对于给定的有效水平α计算χ2和P值。P＞0.05 表示预测结果与实际情况生存概率之间无显著差异。

2 结果

2.1 预测结果 单一时间点模型的目标是，预测在特定时间点的死亡概率。 5 个独立的单时间点ANN模型被用来预测1 ～5年内的死亡率。 事件(死亡)的发生被编码为1，事件的未发生被编码为0。 模型输出包括数据集中每个患者的一组死亡概率评估。在给定的时间点，如果在该时间段内没有发生死亡，则将患者分类为“生存”，否则将其视为“死亡”。 对于特定患者，根据分类规则，“死亡”意味着网络输出大于截止水平，如P≥0.5，否则为“生存”。

首先，对模型进行错误分类的评估，表2 为1～5年内预测的混淆矩阵。 ①在408 例患者中，106(76±30)例患者在1年内死亡，302(291±11)例患者在1年内存活。 该模型准确预测出291 例生存患者和76 例死亡患者，准确率为89.95%。 ②本研究结果表明，2年内模型预测死亡患者人数的准确率为85.78%。 在2年内，232(199±33)例患者死亡，176(164±12)例患者存活。 ANN 模型准确预测了199名死亡患者和164 名生存患者，准确率为88.97%。③3年内有297(266±31)例患者死亡，111(99±12)例患者存活。 该模型对266 名死亡患者和99 名生存患者进行了准确分类，准确率为89.46%。 此外，研究结果显示4年和5年时预测的死亡患者人数，并基于精度测量法对模型进行了评估，表2。

表2 1～5年内生存期的预测结果

2.2 基于5 次检验的5 倍交叉效度分析所获得的平均结果对运用单时间点ANN 模型预测1 ～5年患者存活期的评估效果分析 对于1年生存期预测，ANN 模型的准确率为90.3%，灵敏度为70.7%，特异性为96.2%，表明该模型在预测患者存活率优于对患者死亡率的预测。 其阳性和阴性预测值分别为85.2%和91.5%。 AUC 为0.96(95%CI:0.871 ～0.928)，结果提示本研究建立的老年晚期肝癌患者预后预测的单时间点ANN 模型是一个比较完善的模型。 对于2年生存期预测，单时间点ANN 模型的准确率为88.9%，灵敏度为84.4%，特异性为93.2%。 阳性预测值是92.0%，阴性预测值为86.5%，表明在该模型预测的“生存”患者中，86.5%实际上存活，AUC 为0.958，表3。

表3 1～5年内生存期的预测结果的准确率、敏感度、特异度分析

3 讨论

近期研究表明，中医药在肿瘤防治的全过程中均可发挥重要作用，中医辨证在其中起到关键性作用。 本研究通过中医辨证明确患者个体的不同证候特征，并探寻其做为长期预后预测指标的可行性、应用前景及临床价值。

本研究旨在探讨是否能够结合中医证候数据建立一个有效的ANN 结构模型用于患者预后预测。本研究在前期工作中已比较是否包括中医辨证分型(5 型)做为预测模型指标，而未应用中医辨证分型(5 型)做为预测指标的模型其预测准确率仅在60%～70%之间。 同时，经权重分析证实，中医辨证分型(5 型)的相对权重为0.085(12.6%)。 因此，本研究所探讨的预测模型中增加了中医证候指标做为预测因素。

本研究通过应用单时间点前馈ANN 模型，同时结合中医证候用于预测老年HBV 相关原发性肝癌患者术后1、2、3、4 及5年的生存率。 本预测模型，精确度范围为88.7%～90.2%，灵敏度范围为70.2%～92.5%，特异度范围为66.7%～96.2%。 本模型AUC值大于0.9，表明该模型在1 ～5年内预测老年HBV相关原发性肝癌患者的生存时间均较为准确。

本研究提出的单时间点ANN 模型能够为患者提供生存预测。 这些信息对于临床医生和患者均具有一定的临床意义及价值。 对于高死亡风险患者可能需要获得比低死亡风险患者更为频繁的追踪随访，以便将有限的资源向高风险患者倾斜，而所获得预后的预测结果也有利于患者规划其术后生活。本研究收集入组的均为≥60 岁的老年HBV 相关原发性肝癌患者且为小样本单中心研究，随访病例数量有限。 有待进一步深入探讨该模型在其他年龄组HBV 相关原发性肝癌患者中的预测效果，同时应进行多中心长期随访研究。 此外，ANN 预测其他年龄问题未见国内外相关研究报道，其优劣势也有待进一步研究。