尿酸与胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病关联性的Meta分析

牛 琪， 刘立新，2，3， 郭晓红，2，3

1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化内科科研实验中心； 3.山西医科大学肝病与器官移植研究所

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤[1]，近10年来，NAFLD被公认为世界上最常见的慢性肝病。一项流行病学的荟萃分析表明，全球NAFLD的患病率达到25.24%[2]。如不及早干预，NAFLD可能进展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至肝硬化或肝癌，给患者带来极大的痛苦，给家庭和社会带来沉重的经济负担[3-4]。有研究表明，NAFLD与代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、2型糖尿病、心血管疾病、肥胖等密切相关[5]，是MS的肝脏表现。IR是NAFLD的病理生理特征，也是NAFLD和MS联系的关键因素[6]。

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物，其升高与MS、心血管事件、慢性肾脏疾病、2型糖尿病等密切相关[7]。近年来越来越多的研究表明，SUA升高与NAFLD[8-30]、IR[31-34]相关，但也有报道NAFLD与SUA升高之间无相关性[35]。且综合评价SUA与IR、NAFLD三者关系的研究尚未见文献报道。本研究将采用Meta分析方法对国内外关于SUA与IR、NAFLD相关性的临床研究进行系统评价，以明确SUA与IR、NAFLD之间的关联性，为临床早期干预、防治NAFLD提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略通过计算机检索PubMed、Embase、中国知网、万方及维普等数据库，人工检索建库以来至2020年6月公开发表的关于SUA与IR、NAFLD相关性的中英文文献。中文检索词：尿酸、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抵抗；英文检索词：uric acid/UA、serum uric acid/SUA、non-alcoholic fatty liver disease/NAFLD、non-alcoholic steatohepatitis/NASH、insulin resistance/IR。

1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：(1)文献发表时间为2020年6月之前；(2)研究SUA与IR、NAFLD相关性的文献；(3)提供SUA水平值；(4)通过影像学、肝脏活组织检查等方式诊断NAFLD/NASH；(5)提供IR诊断标准；(6)文献中报告了P值、OR值及95%可信区间(95%CI)；(7)中英文文献。排除标准：(1)关于SUA与IR、NAFLD相关性的综述、报告、会议记录等；(2)无法获取全文或数据不完整的研究；(3)重复发表或重复收录及资料雷同的研究；(4)参考文献质量评价量表——纽卡斯尔-渥太华(NOS)量表[36]和医疗保健研究和质量机构(AHRQ)量表[37]，评价标准分别<5分和<4分的低质量文献。

1.3 文献筛选、质量评价及数据提取通过阅读文献标题和摘要进行初筛，随后阅读全文，进行二次筛选，由两名研究人员严格按照纳入、排除标准独立对检索出的文献进行筛选，当对纳入的文献产生分歧时，查看全文互相讨论进行处理。对纳入的横断面研究参考AHRQ量表进行评分[37]，病例对照及队列研究参考NOS量表进行评分[36]。收集纳入文献的相关数据资料并绘制表格，包括第一作者、发表年份、研究设计类型、NAFLD例数/病例总例数、年龄、SUA和NAFLD诊断标准或IR诊断标准、OR值及95%CI、模型中调整的混杂因素、文献质量评分等。为了单位的统一，尿酸水平可用公式换算，1 mg/dl=59.52 μmol/L。

1.4 统计学方法采用RevMan 5.3及Stata 15.1软件进行数据分析，效应分析统计量用OR和95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验进行异质性分析，结果用I2表示。若各研究间具有同质性(P>0.05或I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；若各研究间存在异质性(P≤0.05或I2>50%),则采用随机效应模型进行分析。当存在较大异质性时，可通过敏感性分析、亚组分析等方法寻找异质性来源。绘制漏斗图，评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 SUA与NAFLD

2.1.1 文献基本信息：初步筛选出文献1 662篇，经去重、剔除综述类文献、不相关文献、资料不全等文献后获得104篇，再由两名研究者筛选处理后最终纳入23篇[8-30]文献共24项研究(其中由Wu等[13]发表的文章中包含1项横断面研究和1项前瞻性研究)，包括291 069例患者，文献筛选流程图见图1。其中横断面研究12项[8-19]，前瞻性研究7项[20-25，13]，回顾性队列研究5项[26-30]。纳入文献的基本特征及文献质量评分如表1所示。

表1 纳入文献的基本信息

图1 文献筛选流程图

由于异质性较大，对所纳入的文献逐一剔除进行敏感性分析，显示剩余文献综合得到的效应量均在95%CI之内，表示单项研究不会影响最终结果(见图2)，即本结果的稳定性良好。虽然Zhou等[19]、Zheng等[29]离均值较远，但去除后合并效应值仍有统计学意义(OR=2.11，95%CI：1.92～2.31，P<0.05)，且异质性有所下降(I2=76%)。

图2 纳入文献的敏感性分析

续表1

2.1.2 Meta分析结果：共纳入24项研究，各研究间存在较大的异质性(I2=83%，P<0.05)，故采用随机效应模型，结果显示，随着SUA升高，引起NAFLD的风险增大(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22，P<0.05)(见图3)。

图3 SUA升高与NAFLD相关性的Meta分析

亚组分析：为了进一步寻找异质性来源，首先根据研究设计类型进行亚组分析，共12项横断面研究[8-19]，各研究间存在异质性(I2=87%，P<0.05)，采用随机效应模型，结果显示，合并的OR值为2.21，95%CI：1.90～2.57，P<0.05；7项前瞻性队列研究[20-25，13]，各研究间存在异质性(I2=74%，P<0.05)，采用随机效应模型，结果显示，合并的OR值为2.00，95%CI：1.66～2.41，P<0.05；5项回顾性队列研究[26-30]，各研究间无异质性(I2=0，P=0.66)，采用固定效应模型，合并的OR值为1.70，95%CI：1.62～1.80，P<0.05，(见图4)。三者均提示SUA升高与NAFLD发生风险呈正相关。

图4 SUA升高与NAFLD相关性的研究设计类型亚组分析

根据性别不同进行亚组分析，纳入的文献中有11项研究[8-9，13-17，24，26，28]根据性别不同进行了相关性的分析，其中男性样本量34 325例，各研究间存在异质性(I2=64%，P=0.001)，采用随机效应模型，结果显示，合并的OR为1.79，95%CI：1.59～2.02，P<0.05；女性样本量36 980例，各研究间存在异质性(I2=75%，P<0.001)，采用随机效应模型，结果显示，女性合并的OR为2.31，95%CI：1.88～2.83，P<0.05，表明在两性中SUA升高与NAFLD发生风险均相关，且在女性中更明显(见图5)。

图5 SUA升高与NAFLD相关性的性别亚组分析

为了调查国家地域差异是否影响结果，根据国家不同进行了亚组分析。23篇文献包含的研究人群来自四个不同的国家，其中3篇来自韩国，18篇来自中国，1篇来自日本，1篇来自土耳其。18篇来自中国人群的文献，各研究间存在异质性(I2=86%，P<0.001)，采用随机效应模型，结果显示，合并的OR值为2.15，95%CI：1.92～2.40，P<0.05；3篇来自韩国人群的文献，各研究间无异质性(I2=29%，P=0.21)，采用固定效应模型，研究显示合并的OR值为1.71，95%CI：1.49～1.96，P<0.05(见图6)。结果表明SUA升高与NAFLD发生风险的关联性在不同国家地区中均存在。

图6 SUA升高与NAFLD相关性的国家地域差异的亚组分析

2.1.3 发表偏倚分析：采用漏斗图观察所纳入的文献是否存在发表偏倚，结果显示所有纳入文献基本对称分布于漏斗图两侧，表明纳入的文献无明显发表偏倚(见图7)。

图7 SUA升高与NAFLD相关性的漏斗图

2.2 SUA与IR

2.2.1 文献基本信息：初步筛选出文献1 045篇，去重、剔除综述类文献、不相关文献、资料不全、阅读标题及摘要等文献后获得7篇，再由两名研究者筛选处理后最终纳入4篇[31-34]文献，共包括6 788例患者。纳入文献的基本特征如表2所示。

表2 纳入文献的基本特征

2.2.2 Meta分析结果：共纳入4项研究，各研究间无异质性(I2=48%，P=0.12)，故采用固定效应模型，合并OR为1.61，95%CI：1.49～1.75，P<0.05，表明随着SUA升高，发生IR的风险更大(见图8)。本研究所纳入文献数量少于10篇，因此未采用漏斗图来评价是否存在发表偏倚。对纳入的文献逐一删除进行敏感性分析，结果显示，各项指标结论均无改变，表明本研究中Meta分析结果稳定性良好。

图8 SUA升高与IR发生相关性的Meta分析

3 讨论

NAFLD是MS在肝脏中的一种表现，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、NASH及其相关的肝硬化和肝细胞癌。对于其发病机制，目前普遍接受的是“多重打击”学说，其认为：IR、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症激活、脂肪酸、肠道菌群、铁超载、饮食因素及遗传因素等均参与NAFLD的疾病进展。SUA作为体内嘌呤的代谢产物，水平升高与MS密切相关，被认为是MS的组成之一。目前关于SUA与IR和NAFLD之间关系的研究结论不一，故本研究通过Meta分析来探讨SUA升高与IR、NAFLD三者之间的关联性。

本研究结果表明SUA升高与NAFLD之间存在关联性，提示SUA升高是NAFLD发生的危险因素(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22)，SUA可能通过氧化应激、IR、脂肪代谢紊乱等机制导致NAFLD[38]。由于纳入的研究间存在较大的异质性(I2=83%)，行敏感性分析提示本结果的稳定性良好，将离均值较远的Zhou等[19]、Zheng等[29]去除后合并效应值仍有统计学意义，且异质性下降，分析可能与文献样本量过大、诊断NAFLD的方法不同有关。

为进一步寻找异质性来源，对研究设计类型、性别、国家地域进行了亚组分析。对研究设计类型进行亚组分析显示，横断面研究、前瞻性队列研究、回顾性队列研究三者合并OR值均>1.5，提示SUA升高与NAFLD之间的相关性不受研究设计类型的影响。对性别进行亚组分析显示，在两性中SUA升高均与NAFLD发生风险相关，且其相关性在女性中更明显(男性合并的OR值为1.79，女性合并的OR值为2.31)。这可能是由于SUA代谢受雌激素影响、男性和女性SUA水平不同导致的[17]。对国家地域进行亚组分析显示，SUA升高与NAFLD发生风险的关联性在不同国家地区中均存在，与韩国人群相比，二者关联性在中国人群中更明显(中国：OR=2.15；韩国：OR=1.71)，可能与生活环境、饮食文化差异有关。

本研究结果也表明，SUA升高与IR密切相关，随着SUA升高，发生IR的风险更大(OR=1.61，95%CI：1.49～1.75)。这可能是由于SUA升高使尿酸盐结晶析出并沉积于胰岛，致β细胞功能受损；增多的尿酸可刺激活化白细胞释放炎性细胞因子，并促进LDL-C氧化和脂质过氧化，增加氧自由基生成，参与炎症反应，从而导致IR[39]。

IR是NAFLD的病理生理特征，在NAFLD的发生发展中发挥了重要作用。综上所述，本研究结果表明SUA升高与IR、NAFLD三者明显相关，并增加IR、NAFLD的发生风险。因此，我们应提高对SUA升高人群的重视，以便及早发现NAFLD，从而及早制定NAFLD治疗策略，改善预后。

本研究不足之处在于：(1)不同文献中关于SUA的截断水平不同，影响异质性；(2)关于SUA与IR相关性的研究纳入文献数量偏少，纳入样本量偏低；关于SUA升高与IR、NAFLD相关性的前瞻性研究较少，今后仍需大规模、多中心临床试验，以期进一步证实尿酸与IR、NAFLD之间的关联性，为临床早期干预、防治NAFLD提供循证学依据。