粪菌移植治疗放射性肠炎：1例报道并文献复习

黄 蝶， 张鑫赫， 佟 静， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

放射疗法是多种恶性肿瘤治疗的主要手段，通常用于胃肠道、泌尿科和妇科癌症患者的腹部和骨盆。但患者随后可能会出现一系列胃肠道不良反应[1]，对于妇科和胃肠道肿瘤，放射治疗后的症状可能比泌尿系肿瘤更为常见[2]，这些症状可能对患者的生活质量产生重大影响。接受盆腔肿瘤放疗的所有患者中，至少有一半仍存在肠道问题，影响其放疗后3个月或更长时间的生活质量[2]。放射性肠炎(radiation enteritis，RE)是腹盆腔恶性肿瘤放疗后引起的肠道炎症，由于目前化学疗法和放射疗法相结合的趋势，RE的发生率正在增加[3]。RE可累及小肠、结肠及直肠，常发生于放疗后数月至数年，主要临床症状为腹泻、腹痛、便血，严重者可出现肠梗阻、肠穿孔等[4-5]。至今，RE的治疗方法仍存在许多争议，主要是对症支持治疗缓解症状，以及修改放射治疗方案以减轻辐射对肠道的损伤，但尚无有效根治方法[1，3]。

肠道菌群是分布在胃肠黏膜表面的微生物群落，我们每个人最多携带1014微生物，总重约2 kg，或超过大脑的重量[6]。微生物群对于消化、营养的吸收以及内分泌、神经和免疫系统的调节至关重要。微生物群落在正常体内稳态过程中具有有益的作用，调节宿主的免疫系统以及影响宿主的发育和生理，包括器官发育、形态发生和宿主代谢[6-7]。腹部辐射会引起肠道微生态紊乱，减少微生物多样性，并增加小鼠中诸如变形杆菌的致病细菌的相对丰度[8]。Wang等[9]研究了盆腔放疗患者肠道微生物谱的变化及其与肠炎的关系，结果表明肠道菌群失调可能有助于促RE的发生发展。粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是将健康人粪便中分离的肠道功能菌群移植到患者消化道内，通过菌群定植以改善或重构患者的肠道菌群结构，实现肠道及肠道外疾病与菌群失调相关疾病的治疗。从战略上讲，FMT是改变肠道菌群组成的最直接方法。许多病例报道和系列文章揭示了FMT在缓解与肠道营养不良和与癌症治疗相关的并发症相关的各种癌症中的潜力。此外，FMT可以增强癌症免疫疗法的功效，从而显著影响临床结果[10]。除了治疗恶性肿瘤，FMT也被报道在消化系统其他疾病如艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、功能性便秘等及非消化系统疾病如肥胖、抑郁症等治疗中取得显著效果，因而FMT是治疗肠道功能障碍的一种安全有效的方法[11]。

病例患者，女，47岁，因“便次增多3个月，加重2个月，便血3 d”入院。患者1年前因阴道流血就诊于外院，诊断为“宫颈癌ⅢB期”，先后进行同步放化疗、DDP增敏5个疗程、TP+贝伐化疗5个疗程，3个月前行全子宫双附件切除+盆腔粘连松解术，出院后长期口服“甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)”治疗，近3个月逐渐出现大便次数增多，约10次/d，少量成形，深黄色，无脓血，无发热，无明显腹痛。2个月前患者无明显诱因上述症状加重，大便次数10～20次/d，少量稀便，深黄色，间断腹痛，偶有低热，无恶心呕吐，就诊于外院，诊断为“放射性肠炎”，给予营养支持并口服美沙拉嗪复方谷氨酰胺等对症治疗，未见明显好转，就诊于我院消化内科。

体格检查：体温36.5 ℃，脉搏99次/min，呼吸16次/min，血压131/86 mmHg，体质量40 kg，神志清晰，发育正常，营养较差，睑结膜略苍白，巩膜无黄染，周身皮肤黏膜无出血点及瘀斑，未见肝掌及蜘蛛痣，齿龈无肿胀，浅表淋巴结未触及。腹平坦，可见手术瘢痕，腹型对称，未见胃肠型，未见腹壁静脉曲张，腹软，肝脾肋下未触及，未触及包块，有压痛，无反跳痛、肌紧张，Murphy’s征阴性，肝脾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音3～4次/min，未闻及气过水音及高调肠鸣音。双下肢无浮肿。

血生化检查异常项目如下：血常规：RBC 3.14×1012L-1，HGB 92 g/L，粒细胞比率81.4%；肝功能：ALB 29.5 g/L，CRP 34.10，PCT 0.136；血离子：K+2.87 mmol/L；凝血系列：Fg 6.39 g/L，尿常规：蛋白质+，潜血++，红细胞14.50 U/L，白细胞70.40 U/L，上皮细胞20.10 U/L；便常规：隐血试验阳性；肿瘤标志物：CA125 50.40，CA199 118.00。

全腹CT平扫+增强(见图1)：子宫术后，盆腔多发转移结节累及阴道残端、膀胱、直肠、乙状结肠，局部粘连。双侧盆壁淋巴结增大，盆腔积液。直肠、乙状结肠及膀胱壁水肿增厚，考虑炎性改变。肝内小囊肿，双肾囊肿。

图1 全腹CT平扫+增强

患者诊断明确，常规内科治疗效果不佳，经与患者及家属知情同意，考虑FMT治疗。供体：中国科学技术大学先进技术研究院-卓源健康人体微生物组研究联合实验室选取8～12岁健康儿童的粪便所制备的标准化粪菌，符合国家及国际标准的生物安全二级病原微生物实验室，采用多级微滤、离心富集等高品质的制备工艺，并在严格厌氧环境下严格按照《粪菌制备标准操作规程》制备，最大程度地避免制备过程对肠道菌群造成损失，确保制备完成品的安全性和有效性。

粪菌移植前12 h，患者完成内镜下空肠营养管植入术，内镜下确认营养管留置于输出段远端，方可进行FMT操作。

FMT术前准备：肠道菌群制剂2瓶(40 ml/瓶)、0.9%生理盐水100 ml、3支60 ml注射器、无菌手套1双、水浴箱1个、一次性无菌单1张。

FMT过程：(1)将肠道菌群制剂从-80 ℃储存箱取出，与0.9%生理盐水一起放入37 ℃水浴箱中加热，约30 min；(2)将温热的肠道菌群制剂和0.9%生理盐水分别抽入3支60 ml注射器中，随后可将其注入患者肠道；(3)开始注射前先用0.9%生理盐水20 ml匀速冲管(鼻肠管)，然后将肠道菌群制剂匀速注入鼻肠管，约2 min全部注入，肠道菌群制剂注射完毕后再用0.9%生理盐水20 ml匀速冲管(鼻肠管)。1次/d，连续5 d，总共400 ml。

疗效观察：患者第1次行FMT后，腹泻无明显缓解，饮食睡眠欠佳，精神状态差；第2次行FMT后，排便次数减少，10～15次/d，少量稀便，淡黄色，有少量血；第3次行FMT后，腹泻有缓解，排便次数减少，约10次/d，少量稀便，淡黄色，无便血；第4次行FMT后，腹泻明显缓解，排便次数减少，7～8次/d，其中4～5次大便成形，少量淡黄色，无便血；第5次行FMT后，无腹泻，大便2次/d，少量成形，淡黄色，无便血，饮食睡眠可，精神状态佳；

随访：出院后1周,大便1次/d，偶尔1次/2 d，成形淡黄色，偶有稀便，无便血，饮食睡眠可，精神状态佳。由于原发疾病仍需放化疗治疗，患者术后偶有腹泻，无法耐受肠镜检查，术后6个月复查全腹增强CT(见图2)，预后尚可。

注：子宫术后，下腹部大网膜增厚，直肠、乙状结肠及膀胱壁水肿增厚。

讨论RE根据病程可分为急性放射性肠炎(acute radiation enteritis，ARE)和慢性放射性肠炎(chronic radiation enteritis，CRE)，ARE多发生于放疗后数个星期，而症状持续3个月以上则是CRE，其损伤机制十分复杂[4-5]。目前治疗包括内科治疗，如支持治疗、甾体类药物、抗氧化剂、益生菌、黏膜保护剂、甲醛、谷氨酰胺、氨基水杨酸类药物、生长抑素、高压氧等，这些对症治疗可缓解RE症状，提高患者生活质量，但无法根治。内镜下氩离子束凝固术(APC)是目前首选的出血性CRE的内镜治疗方法，而射频消融(RFA)是目前有望取代APC的内镜治疗方式之一，可明显缓解出血性CRE的症状，Shen等[12]报道了RE行RFA成功的病例。同样外科治疗在RE的治疗中有着不可取代的地位，主要用于缓解放疗带来的严重并发症如梗阻、出血、穿孔、狭窄、溃疡等。最近有研究[13-14]发现，肠外细胞移植、间充质干细胞移植也有助于RE的黏膜修复，需要更多研究证实细胞移植治疗RE的潜力。

越来越多证据表明，肠道菌群与辐射引起的肠损伤密切相关，FMT能提高RE临床治愈率。Ding等[15]对5例CRE患者进行FMT的初步研究，首次证明FMT可以在一段时间内安全有效地改善CRE患者的肠道症状和黏膜损伤。然而，FMT之前是否采用抗生素联合治疗仍存在争议。专家指出，放疗损伤肠道黏膜可能导致肠道细菌移位，菌群种类比例失调及肠道细菌异常增殖。如果怀疑细菌过度增殖可尝试给予抗生素，这往往可以缓解患者腹胀、腹泻等症状，但同时抗生素也会导致这些症状。所以相对于治疗，明确细菌过度增殖的机制更为重要[16]。Li等[17]研究发现，联合使用抗生素会增加机会致病菌的数量，增加感染的风险。目前关于抗生素治疗RE的临床试验不多，因而尚无明确的结论。肠道准备是FMT治疗前的重要一步，研究[18-19]发现，通过改变肠道的制备方式可以调节FMT的效率，抗生素预处理通过促进异种菌群的定殖来增强肠道菌群的重新编程。所以，行FMT之前一定的肠道准备是必要的，但目前对此的研究不多，各种疾病何时使用何种抗生素进行预处理暂无推荐，未来需要更多研究明确。本病例之前辗转多家医院，主要是对症支持治疗，但效果不佳，症状加重，但经FMT治疗取得良好缓解。

菌群移植可调节肠道菌群失衡，恢复肠道微生态平衡，改善患者肠道症状[13]。目前可有鼻肠管、口服、结肠镜三种移植途径，这三种途径未见明显差异[11]，临床上常用的方法是鼻肠管，FMT为RE患者治疗带来了希望的曙光，未来需要更多研究证明此方法的安全性和有效性。