联勤保障部队第960医院近十年溃疡性结肠炎肠外表现的临床分析

仪栩辰， 朱 月， 刘同亭

1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.中国人民解放军联勤保障部队第960医院消化内科

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)如今病因未明，现代研究表明与环境、遗传、精神因素以及肠道微生态等多种因素相互作用导致肠道异常免疫失衡有关，是一种难治的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病。本病病变主要局限于结肠、直肠黏膜下层，呈现连续性弥漫分布[1]，病变范围多从直肠向结肠逆向发展，甚至累及末端回肠，临床症状常表现为反复发作的腹泻、黏液脓血便及腹痛，除消化系统表现外，还涉及到全身各器官，称为UC的肠外表现[2]，包括外周关节炎、皮肤病变、肝胆疾病、耳鼻喉、口腔以及眼病、心血管病变、呼吸系统病变、凝血功能异常以及并发感染等。肠外表现在UC患者中有很高的发病率，极易复发，且伴有一种并发症时伴有多种并发症的可能性大大增加[3]，从而增加了UC病情的复杂性，为临床诊断带来了很大干扰，易导致病情延误，因此对肠外表现的全面认识有重要意义。本文回顾性分析了联勤保障部队第960医院收治的355例出现肠外表现的UC患者的临床资料，总结肠外表现的发生情况，为临床医师对该病的迅速、正确诊断提供借鉴与思路，提高对该病相关伴发肠外表现的诊断和防治的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象自2011年1月1日至2020年12月31日联勤保障部队第960医院收治的符合UC诊断标准的患者459例。收集所有研究对象的发病年龄、性别、时间、肠外表现、相关辅助检查、治疗以及预后等资料。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)经结肠镜确诊为UC；(3)诊断标准按照中华医学会消化病学分会制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[4]为参考；(4)多次住院的患者仅纳入首次住院结果。

1.2.2 排除标准：(1)年龄<18周岁；(2)未行结肠镜检查者；(3)诊断不明确者；(4)病历资料不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 肠外表现的判定：采用回顾性分析的方法，系统查阅联勤保障部队第960医院近十年所收治UC患者的病历，将符合标准的UC患者所出现的肠外表现纳入分析。肠外表现包括：关节病变、眼部病变、皮肤病变、肝胆胰脾病变、神经病变、呼吸系统病变、心血管病变、泌尿生殖系统病变、口耳鼻病变、凝血功能异常、代谢性骨病等。关节病变通过关节红、肿、热、痛等炎性表现，以及相应影像学检查确诊；强直性脊柱炎和骶髂关节炎的诊断除典型症状、临床检查外，还包括X线诊断；肝脏病变除了肝炎病毒学指标阳性者，还应血清碱性磷酸酶和(或)丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶连续2次高于正常上限；原发性硬化性胆管炎是最特异的肝胆胰脾病变，起病隐秘，早期无明显症状，出现症状的时候可表现为黄疸、右上腹痛、皮肤瘙痒等，可以行腹部B超、CT检查，ERCP可明确诊断；少数患者行肝活检[5]；泌尿生殖系统、神经系统、眼部、皮肤、口鼻耳病变主要通过典型症状及专科医师查体及相应检查、实验室检验诊断；呼吸系统病变主要依赖于临床表现及影像学检查，需要与激素和免疫抑制剂引起的肺部机会感染相鉴别；凝血功能异常可通过凝血常规指标的改变诊断，而静脉血栓栓塞症的诊断主要依靠临床表现及超声、CT血管成像等影像学检查；成人骨质疏松症的诊断可以通过血液检查(血液中的Ca、P、维生素D等可以反映骨骼是否健康)、超声波检查骨密度(初筛方法)初步判断，但要通过双能量X线测量仪进行骨密度测定来最终确诊。

1.3.2 分析指标：分析并记录收集的所有研究对象的发病年龄、性别、发病季节、肠外表现、相关辅助检查、治疗以及预后等资料。

1.4 统计学分析主要采用描述性分析，计数资料采用率表示。

2 结果

2.1 一般资料共纳入459例UC患者，男278例(60.57%)，女181例(39.43%)，男∶女=1.54∶1；发病年龄(42.92±14.95)岁(10～78岁)，其中高发人群为20～59岁的中青年人，共336例，以40～49岁的患者例数最多，共111例，占比24.18%；459例UC患者中有355例(77.34%)伴有肠外表现，男219例，女136例，男∶女=1.61∶1。

2.2 病例特征

2.2.1 数量特征：统计发现，2011-2015年UC患者收录病例数316例；2016-2020年收录病例数143例。

2.2.2 发病季度特征：统计发现，出现肠外表现的UC患者，第二季度最多，为116例，占全年UC患者的32.68%，第一季度为88例，占24.79%，第三季度为70例，占19.72%，第四季度为81例，占22.82%。

2.2.3 肠外表现发生的数量：459例UC患者中，355例发生肠外表现，总发生率为77.34%。355例出现肠外表现者病情严重程度分级依据《内科学》第九版第八章UC临床分型可分为活动期和缓解期，活动期可分为轻度、中度、重度[6]，轻度指排便次数<4次/d，便血轻或无，脉搏正常，无发热及贫血，血沉<20 mm/h。重度指腹泻≥6次/d，明显血便，体温≥37.8 ℃、脉搏>90次/min，血红蛋白值<75%正常值，血沉>30 mm/h。介于轻度和重度之间为中度。依此标准，本研究中轻度127例(35.77%)，中度186例(52.39%)，重度42例(11.83%)。

伴有一种肠外表现者119例，发生率为25.93%，一种以上肠外表现者236例，发生率为51.42%；355例各种肠外表现及发生率由高到低依次为：凝血功能异常236例(66.48%)，肝胆胰脾病变132例(37.18%)，其中：肝功异常94例(26.48%)、胆囊炎40例(11.27%)、胆结石14例(3.94%)、脂肪肝10例(2.82%)、肝硬化5例(1.41%)、硬化性胆管炎3例(0.85%)、胰腺炎3例(0.85%)、胆汁淤积2例(0.56%)；呼吸系统病变41例(11.55%)、代谢性骨病32例(9.01%)，并发感染30例(8.45%)，心血管病变23例(6.48%)，关节病变16例(4.51%)，泌尿生殖系统病变12例(3.38%)、皮肤病变3例(0.85%)，口鼻耳病变3例(0.85%)，眼部病变1例(0.28%)。凝血功能异常者中5例(1.41%)出现了下肢静脉血栓。UC患者合并病毒感染包括巨细胞病毒感染、带状疱疹病毒感染、EB细胞病毒感染，其中以巨细胞病毒感染最为多见。心血管疾病中以心律失常最为多见。焦虑、抑郁患者4例。葡萄膜炎1例。另有1例合并吉兰-巴雷综合征，2例因重症UC并发间质性肺炎所致呼吸衰竭死亡。355例UC患者伴随的肠外表现情况如表1所示。

表1 355例UC患者伴随的肠外表现情况

3 讨论

肠外表现在UC中的发病率较高，已报道的发病率为6%～47%[7]，可于消化道症状之前或之后出现。由于肠外表现的发生率逐年升高，且累及多系统多脏器，UC已被认为是一种全身性疾病。据统计，本院近十年收治的UC患者中约有77.34%的患者伴有肠外表现，高于报道的发病平均水平[8]，可能与住院患者病情较重较复杂、表现的定义以及研究所在的地域性差异有关。据研究显示，某些患者肠外表现可先于消化道症状出现成为UC的首发症状[9]，进而可能影响临床医师对UC的鉴别诊断，一些严重的肠外表现可能决定着患者的预后，所以，对UC肠外表现的全面认识有助于医师尽快明确诊断、给予对症治疗，改善患者预后、提高患者的生存质量。

UC是免疫反应失调、肠道微生物群的生物多样性减少、环境因素(如吸烟、饮食、药物、社会压力)以及个体的遗传易感性等共同作用的结果。关于肠外表现的发病机制，可能与自身免疫因素有关，也可能与UC合并细菌感染引起的菌血症有关，亦或与某些毒性物质的吸收，以及药物治疗的不良反应有关[10]。以下为几种重要的肠外表现的发病特点和机制。

3.1 凝血功能异常随着对UC研究的逐渐深入，不难发现部分UC患者的凝血功能存在异常。这大多是由于UC活动期时肠道炎症反应会令血液黏稠度增高，从而令机体处于高凝状态，故长期的高凝状态形成的血液环境容易导致血栓形成，进一步会引起肠道黏膜的缺血性坏死，更易发生溃疡，因此大大加重了肠道的病变程度[11]。Kume等[12]对UC患者研究表明，活动期肠道炎症能激活凝血纤溶级联反应，患者的高凝状态和高纤溶状态继发于肠道炎症。本研究发现，10年间因UC就诊的患者中，66.48%出现了凝血功能的异常。其中5例出现下肢动静脉血栓。血栓一类疾病最终也成为UC较严重的并发症，增加了UC患者合并心脑血管疾病及下肢血栓疾病的风险。

3.2 肝胆胰脾病变UC常合并多种类型的肝胆胰脾病变，临床研究认为导致UC发生的环境、心理、遗传和免疫因素也可引起相关的肝胆胰疾病，发生率比较高的如药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、胆结石、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、急性胰腺炎等。目前主要应用氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素和生物制剂来控制肠道炎症反应和调节免疫紊乱以达到治疗效果，而这些药物大多具有潜在的肝毒性。TNF-α是生物制剂的主要组成成分，在肝脏再生中起关键作用，抗TNF-α生物制剂可通过胆汁淤积、直接引起肝细胞坏死等导致肝损伤[13]；抗肿瘤坏死因子药物及α-4整联蛋白抑制剂均可能引起药物性肝损伤[14-15]。药物所具有的肝毒性不同，转氨酶上升幅度不同，据研究显示可升高19%～30%[14]。

与UC相关的非酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确，大多数研究倾向于以下几种易感致病因素，营养不良、蛋白丢失和应用类固醇激素治疗[16-17]，此外，活性氧引起的氧化应激，也被认为可能是UC及非酒精性脂肪肝二者共同的致病因子，也有学者认为IBD肠源性内毒素血症可能是非酒精性脂肪肝的重要发病机制[18]。

UC可能会增加患胆石症的概率。主要通过影响回肠末端，导致胆汁再吸收紊乱和肝内循环增加，以至于胆固醇和胆汁过多，此外，由于长期进食和治疗药物对胆囊运动能力的影响，也成为造成胆石症的关键因素[19]。

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是UC最特异的肝胆病变，是一种以特发性肝内外胆管炎性反应和纤维化导致的多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积为主要临床表现的自身免疫性肝病。据估计，5%的UC患者可发展成PSC，80%～90%的PSC患者诊断有UC[20]。关于UC并发PSC的机制并无明确报道，但有如下假设：肠道菌群胆汁酸代谢异常、慢性门脉菌血症、未被识别的慢性病毒感染、微生物群直接产生毒素、胆道缺血以及免疫调节或胆汁运输的基因异常等[21-22]。

据报道，UC发生急性胰腺炎的风险增加2.24倍[23]。其概率的升高，可能与UC导致的十二指肠解剖改变以及胆石症的并发有关，除此之外，许多药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲硝唑和生物制剂也会引起急性胰腺炎。

此外，由于UC导致的免疫力下降，使患者感染肝炎病毒的概率升高，且有研究也表明UC患者对乙肝疫苗接种的成功率比一般人群差[20]。

3.3 呼吸系统病变呼吸系统的疾病也是常见的UC肠外表现，其发生机制在于因治疗UC的药物的不良反应引起的呼吸系统疾病：例如水杨酸制剂可引起间质性肺炎，甲氨蝶呤可引起肺纤维化和变态反应性肺炎；研究称，由于呼吸道和消化道有共同的黏膜组分，因此特异性细胞从肠黏膜转移到呼吸道黏膜也被认为是呼吸道疾病的发病机制之一[4]。本次研究中出现了2例因并发间质性肺炎死亡的病例，其发病迅猛，表现出与影像学不相符的临床表现，最终因不可逆转的呼吸衰竭死亡，2例皆排除院内感染，因此为UC呼吸道肠外表现。

3.4 神经系统病变吉兰-巴雷综合征(Guillain Barre syndrome, GBS)是一种罕见的神经系统UC肠外表现，它是由异常免疫介导的急性获得性脱髓鞘病变，主要累及外周神经，常有脑脊液蛋白-细胞分离现象。UC患者合并GBS的发病机制尚未明确。大多认为与TNF-α单抗制剂的应用有关，其增加了机会致病性感染的风险[24]。Bouchra等[25]认为，GBS的发生与生物制剂TNF-α单克隆抗体(单抗)在UC中的应用密切相关。美国食品药监局不良事件上报系统显示17例GBS患者均与TNF-α单抗的使用有关[26]。英国风湿病协会认为有脱髓鞘病史的患者应避免应用TNF-α单抗制剂[27]。GBS可发生于UC的活动期和缓解期，统计中发现1例UC合并GBS患者，为青年女性，其患病前各项身体机能良好，在IBD的活动期发生了GBS，给予糖皮质激素治疗后痊愈，该患者在UC治疗期间无TNF-α单抗用药史，前期也无病毒感染病史，故考虑GBS是UC累及外周神经系统的一种肠外表现。

3.5 口腔病变以口腔病变为肠外表现的UC多以阿弗它溃疡为主，多可自主痊愈，但易反复发生，且多在UC活动期出现，在缓解期消失。研究[28]发现，部分患者多可因慢性失血所致的缺铁性贫血出现口角炎、舌痛等口腔症状，多可成为UC诊断的重要提示。

3.6 关节病变UC的关节病变肠外表现包括两大类，即外周型和中央型。外周型关节炎较多见，常累及单个大关节，合并外周型关节炎的UC患者大多可通过糖皮质激素的应用缓解症状，但极易复发。中央型关节炎指强直性脊柱炎和骶髂关节炎，统计中发现2例UC合并强直性脊柱炎患者，易伴随UC活动期发作，而治疗UC的药物大多对强直性脊柱炎疼痛、僵硬等症状有缓解作用。

此外，本研究发现，近1/3的患者出现了失眠、乏力等症状，有4例最终诊断为抑郁症和焦虑症。研究发现，随着对脑-肠-微生物轴理论的探究，精神心理疾病在UC患者中患病率的增加不难得到解释。脑-肠-微生物轴是一个回路，它结合了人的精神状态、经历、肠壁功能障碍、肠道微生物和免疫反应，最终推动了这种关联的产生[29]。一方面结肠炎导致产生情绪症状的敏感性增加[30]，一项具有前瞻性的研究称，疾病活动度的变化与UC患者焦虑和抑郁状态具有同步性[31]。另一方面，已有证据证明精神心理疾病对UC的病程发展会产生负面影响，使疾病程度加重，甚至再复发风险大大升高[32]。同时，研究发现类固醇治疗也是UC患者焦虑的一个危险因素[33]，而许多药物均有恶心、呕吐、头痛、失眠等不良反应，易给患者造成精神压力。

本研究发现，后5年UC患者的入院率比前5年大大降低，这可能与各大医院陆续开放UC门诊、本病的门诊治疗系统逐渐完整以及UC患者的自我管理良好有关。

UC作为一种全身性疾病，因其肠外表现累及脏器数量繁多，从而大大增加了UC诊断的难度，增加了该疾病的误诊率。治疗该病的关键依然是控制原发病，然而随之而来的独立于该病的肠外表现，则需要我们进一步探索其机制，以便对症治疗。以往的报道中，有关于UC伴发肠外表现的研究较少，本研究旨在通过分析联勤保障部队第960医院近十年UC所存在肠外表现的特点，探讨引发肠外表现可能存在的影响因素和发病机制，希望给临床医师对该病的诊治提供一些借鉴与思路。然而本研究的病历仅来源于某一医院，因此得出的数据具有局限性，需要继续完善研究。综上所述，在积极控制和治疗原发病的情况下，及早辨别、治疗UC的肠外表现对患者的意义重大，对其预后及生活质量的改善起决定性作用。