胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的非手术治疗进展

胡 平， 汤琪云

南京医科大学第一附属医院老年消化科，江苏 南京 210029

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一类起源于全身弥散神经内分泌系统,以分泌多种多肽激素和生物胺为特征的肿瘤。2012年美国NENs的发病率已达到6.98/100 000[1]，其中以胃肠胰为最常见的发病部位，成为消化系统患病率仅次于结直肠癌的第二常见肿瘤，包括高、中分化的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)与低分化的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。

NENs生物学行为多样且临床表现缺乏特异性，超过一半的患者在初次诊断时已存在远处转移，肝脏为最常见的转移部位[2]，18%～25%的患者因首发肝脏相关症状而就诊，尤其是原发于胰腺、小肠等部位的NENs[2]。既往研究表明，肝转移是影响NENs预后最重要的因素之一，肝转移患者死亡风险较无转移患者增加了约6.1倍，5年总生存率仅13%～54%[3-5]。

外科手术切除原发病灶及肝转移灶是目前治疗NENs肝转移最有效的手段，5年总生存率为60%～90%[6-7]。然而，60%～70%的NENs肝转移患者在初诊时已失去手术机会。肝移植是肝转移患者的另一选择，移植后5年总生存率为47%～97%[5，8-9]，5年无病生存率达40%，但移植后5年内复发率为31%～57%[10]，且肝移植后复发性NENs往往较原发肿瘤更具侵袭性，更易累及骨、甲状腺、中枢神经系统等非典型部位[11]，这些均在一定程度上限制了肝移植的临床应用。

近年来，介入治疗、生物治疗、靶向治疗、肽受体放射性核素治疗等在不可手术切除的NENs肝转移患者管理中发挥着重要作用。本文旨在通过回顾相关文献，总结NENs肝转移的非手术治疗进展，帮助临床医师为晚期NENs患者提供多学科诊疗建议。

1 局部治疗

1.1 消融治疗常见的消融技术包括射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融、冷冻消融、激光消融等。RFA临床最常用，不仅可用于手术切除后的辅助治疗，也可作为不可切除的病灶或其他治疗无效时的补救性治疗方法之一。Mohan等[12]回顾性分析了301例接受RFA治疗的NENs肝转移患者，92%症状缓解，但RFA术后5年内复发率为10%～50%。Mayo等[13]发现，几乎所有的患者在10年内均会复发。Frilling等[14]认为，微波消融较RFA耗时更短，且能更准确地针对NENs肝转移病灶，未来需要更多数据帮助临床医师为患者选择最合适的消融手段。

1.2 肝动脉内治疗不同于正常肝脏70%～80%由门静脉供血，NENs肝转移瘤主要由肝动脉供血。基于这一理论，介入学者们提出了肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)、肝动脉内化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy，SIRT)等动脉内栓塞疗法。de Mestier等[15]研究发现，接受TAE或TACE治疗的患者症状缓解率为60%～85%，生物学应答率为45%～75%，影像学应答率为35%～74%。Grozinsky-Gasberg等[16]有相似的发现，栓塞治疗后95%的患者症状缓解，肿瘤缩小，中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为(14±17)个月，中位总生存期(overal survival, OS)为(22±18)个月。SIRT通过沿肝动脉植入放射性90钇微粒而达到精准杀伤肿瘤组织的目的。Jia等[17]荟萃分析的结果显示，SIRT治疗的NENs肝转移患者中，症状缓解率达86%，1年、2年、3年生存率分别为72.5%、57%、45%，即便在TAE/TACE治疗失败后，SIRT仍有望用于控制患者激素相关症状。尽管有学者认为SIRT较TAE/TACE更有利于提高患者的生存质量，但目前尚无相关研究比较这三种栓塞技术的优劣。

2 全身治疗

2.1 生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)

生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)是含有7个跨膜区的G蛋白偶联受体，分为SSTR1～5五种亚型。90%以上NENs表达SSTR，以SSTR2最常见，其次为SSTR5和SSTR1，SSTR3和SSTR4相对少见。SSA通过与SSTR相结合，抑制生长激素、胰高血糖素、胃泌素等多种激素的分泌而缓解功能性NENs激素过分泌症状，成为临床管理分化良好的进展期NENs的一线治疗药物。同时，两项Ⅲ期临床试验也证实了SSA在转移性NENs中的抗增殖作用，与安慰剂组相比，长效奥曲肽(32.8个月vs18.0个月，P<0.001)及兰瑞肽水凝胶(14.3个月vs6.0个月，P=0.000072)可使患者获得更久的PFS[18-19]。当常规剂量SSA治疗过程中出现疾病进展时，可增加每次给药剂量或增加给药频率[3]。Lamberti等[20]回顾了140例因疾病进展的而接受高剂量SSA(high-dose SSA，HD-SSA)治疗的胃肠胰NENs(gastroenteropancreatic NENs，GEP-NENs)患者，8.6%部分缓解，75.7%疾病稳定，伴肝转移者中位PFS为25个月，仅2例发生3级不良反应。且与三线或更多线治疗相比，将HD-SSA作为二线治疗可显著降低疾病进展或死亡风险(P=0.004)，延长PFS(57个月vs22个月)。与奥曲肽相比，帕瑞肽与SSTR1、3、5结合力更强，而与SSTR 2结合力相似，可用于奥曲肽治疗过程中出现耐药的患者，Ⅲ期临床试验的结果显示，在这类患者中，长效帕瑞肽较奥曲肽拥有更好的肿瘤控制率(62.7%vs46.2%)及更长的中位PFS(11.8个月vs6.8个月)[21]。

2.2 干扰素干扰素是较早用于治疗NENs的药物之一，最常用的是干扰素α-2b(interferon-alpha-2b，IFN-α2b)，可用于控制肿瘤生成,改善激素过分泌症状，尤其适用于中肠NENs[3]。但因其不良反应较多，临床一般仅作为功能性NENs在SSA治疗失败后的二线治疗。既往有研究对比IFN-α联合SSA与SSA单药治疗NENs，未发现联合用药有明显的优势[22]。

2.3 靶向治疗

2.3.1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTOR)抑制剂：依维莫司通过磷酸化作用对PI3K-AKT-mTOR信号通路形成激活反应，并通过抑癌基因PTEN而实现PI3K的负反馈调节，抑制肿瘤的形成。RADIANT-3 Ⅲ期临床试验对比依维莫司与安慰剂治疗的进展期胰腺NENs(pancreatic NENs，pNENs)，发现依维莫司组中位PFS延长(11.0个月vs4.6个月)，疾病进展及死亡风险降低了65%[23]。随后的RADIANT-4 Ⅲ期临床研究在非pNENs中进行，同样观察到依维莫司组中位PFS显著改善(11.0个月vs3.9个月)，疾病进展及死亡风险降低了52%，证实了依维莫司的抗肿瘤增殖活性[24]。基于上述结果，依维莫司被批准用于任何部位起源的晚期NENs，作为SSA治疗失败后的二线治疗。值得注意的是，尽管依维莫司组中位OS在上述两项Ⅲ期试验中均较安慰剂组延长，但差异无统计学意义，荟萃分析的结果也证实了依维莫司仅能延长PFS，并不能改善OS[25]。依维莫司的耐药机制尚不明确，目前认为可能与mTORC2及胰岛素样生长因子(insulin growth factor，IGF)受体通路激活AKT及PI3K等有关。SSA可降低IGF-1水平，SSA联合依维莫司是否较依维莫司单药治疗能更有效地延长患者PFS值得进一步探索。

2.3.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)：TKI是较早用于NENs治疗的一类抗血管生成制剂，主要通过作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体而干扰肿瘤新生血管的形成，代表药物为舒尼替尼，适用于分化良好的晚期pNENs。Ⅲ期临床试验的结果显示，舒尼替尼较安慰剂组延长pNENs患者的PFS近半年，Ⅳ期临床试验进一步证实了其安全性及有效性，中位PFS为13.2个月[26]。与依维莫司相似，舒尼替尼组中位OS较安慰剂组延长，但差异无统计学意义[25，27]。长期使用舒尼替尼的耐药机制可能与肿瘤对VEGF的依赖减少，转而依赖成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)及其受体、转化生长因子-β-受体等其他生长因子相关。

索凡替尼是近年来备受关注的一种新型TKI抑制剂，可作用于VEGF受体1-3、FGF受体-1、集落刺激因子1(colony-stimulating factor 1，CSF-1)受体，具有抗血管生成和免疫调节双重效应。多中心、单臂、Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果显示，索凡替尼在转移性或不可切除的pNENs患者中，客观缓解率(objective response rate，ORR)为19%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为91%，中位PFS为21.2个月，在非pNENs中，ORR、DCR、中位PFS分别为15%、92%、13.4个月[28]。与舒尼替尼不同，索凡替尼尚可用于非pNENs。2019年9月欧洲肿瘤内科学会年会上，徐建明教授口头报告了索凡替尼针对中国非pNENs的首个随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究的结果，与安慰剂组相比，治疗组PFS延长(3.8个月vs9.2个月)，疾病进展或死亡率下降了67%。基于此，索凡替尼用于治疗晚期非pNENs的新药上市申请已于2019年11月11日受理。

其他新型的多靶点TKI如帕唑帕尼、安罗替尼、索拉替尼等用于NENs治疗的临床试验也正在进行。关于mTOR抑制剂与TKI抑制剂使用的优先级别尚无定论，Angelousi等[29]研究表明，无论优先mTOR抑制剂还是TKI，两种治疗模式中位PFS相近(36.5个月vs31.6个月，P=0.7)，但结果需要大样本前瞻性研究进一步证实。

2.3.3 抗VEGF单克隆抗体：另一类常见的抗肿瘤血管生成药物为抗VEGF单克隆抗体，临床以贝伐珠单抗最为常用。Ⅲ期临床试验比较了长效奥曲肽联合帕瑞珠单抗与联合IFN-α治疗的进展期GEP-NENs，发现两组患者PFS相似(16.6个月vs15.4个月，P=0.55)[30]。贝伐珠单抗联合依维莫司或奥沙利铂-氟尿嘧啶化疗用于特定NENs患者的Ⅱ期临床试验也取得了明确的疗效[31-32]，评估贝伐珠单抗联合伊立替康用于铂类药物治疗失败的GEP-NEC或原发部位不明的NEC的Ⅱ期临床试验正在进行(NCT02820857)。此外，在肺和直肠NEC模型中，观察到Aflibercept较贝伐珠单抗具有更强的抗血管活性[33]，有望成为治疗NEC的一种新型抗血管药物，未来需要进一步探索。

2.4 细胞毒药物依据Ki-67指数及核分裂像，NENs分为低级别(G1级)、中级别(G2级)、高级别(G3级)。欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumor Societty，ENETS)推荐化疗适用于6～12个月迅速进展、体积较大或有症状的pNET及G3级NENs[3]。在G1/G2级pNET中，推荐链脲霉素为基础的化疗方案，可联合氟尿嘧啶，ORR为30%～69%[34]。替莫唑胺为基础的化疗ORR为33%～70%[34]，但ENETS指南并不推荐以替莫唑胺代替链脲霉素用于G1/G2级pNET的一线治疗。G1/G2级非pNET仅在Ki-67>15%或肿瘤在3～6个月内迅速进展或SSTR阴性时考虑化疗。对任何来源的G3级NENs，均推荐化疗。既往认为铂类联合依托泊苷为G3级NENs的一线化疗方案，但近年来的研究发现，分化良好的G3级NET与分化较差的G3级NEC对铂类药物的反应存在较大差异，G3级NET对铂类的反应率为0～5%[35]。Hijioka等[36]的研究表明，存在Rb及KRAS基因突变的患者对铂类化疗反应率较高，可作为预测G3级NENs对铂类化疗方案反应的预测指标。Sorbye等[35]建议G3级NET采用类似G2级NET的管理方式，推荐替莫唑胺/卡培他滨作为一线治疗方案，但尚无大样本、前瞻性研究进一步证实。G3级NEC对铂类一线方案反应率为30%～50%，中位PFS为4～6个月，二线治疗方案可采用氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康，反应率为16%～30%，中位PFS为2.3～6.2个月，胰腺来源NEC尚可以替莫唑胺/卡培他滨作为二线治疗。

2.5 肽受体放射性核素治疗(peptide radioreceptor therapy，PRRT)PRRT通过放射性核素标记的SSA与肿瘤细胞表面的SSTR相结合，兼具化疗和内放射双重作用，已分别于2017年及2018年被欧盟及美国食品药品管理局批准用于不可切除或转移性SSTR阳性的GEP-NENs。多中心Ⅲ期临床试验显示，转移性中肠NENs患者中，PRRT联合长效奥曲肽较双倍剂量奥曲肽治疗组PFS延长，反应率提高(18%vs3%，P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低79%[37]。既往认为，PRRT主要用于G1/G2级NET，近期研究发现，PRRT亦能延长Ki-67<55%的G3级NET患者的生存期，中位PFS及中位OS分别达12个月和46个月，但对Ki-67>55%的NENs患者，中位PFS和OS仅4个月、6个月[38]。

2.6 免疫治疗近年来，越来越多的研究表明，程序化死亡-1(programmed death 1，PD-1)/程序化死亡配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)通路在肿瘤逃脱宿主免疫系统监督方面发挥了重要作用，肿瘤免疫检查点阻断抗体在非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等领域取得了不错的临床疗效。研究表明，GEP-NENs患者中PD-1表达为1%～16%，PD-L1表达为8%～14%[39-40]，PD-1/PD-L1高表达与高病理分级、肿瘤转移相关，与阴性表达者相比，阳性表达者预后不良，生存期缩短，提示免疫治疗可为未来NENs治疗开辟新的道路。目前，针对PD-1单克隆抗体JS001用于一线治疗失败的晚期NENs的单中心、Ⅰb期临床研究(NCT03167853)已经完成，其他针对NENs免疫治疗的研究(如NCT02923934)也正在进行。

3 小结与展望

NENs肝转移预后不佳，手术是主要的治疗手段。对于不可手术切除的NENs肝转移患者，SSA、干扰素、靶向治疗、化疗、介入治疗、PRRT等可为患者提供多种治疗方法，索凡替尼为非pNENs的管理提供了新的选择，免疫治疗有望成为晚期NENs治疗的新方向。但关于这些治疗方法的优先级别,联合治疗能否使患者生存获益尚缺乏相关指南，需要更多大样本临床研究为我们提供指导。在未来的临床实践中，我们需要加强多学科合作，为NENs肝转移患者制定最佳个体化治疗方案。