幽门螺杆菌与骨质疏松相关性研究进展

刘 阳，孙瑾琰，李裕霖，孟祥伟

1.北京航天总医院重症医学科，北京 100076; 2.吉林大学第一医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种革兰氏阴性细菌，其在慢性萎缩性胃炎和消化道溃疡等胃肠疾病中的致病作用已得到证实。骨质疏松是老年人群发生骨折的主要原因之一，成为目前社会的一个主要健康问题。H.pylori作为消化系统最常见的感染细菌之一，其感染率可超过50%[1]。H.pylori、H.pylori相关胃肠疾病、H.pylori的根除及质子泵抑制剂(PPIs)可能对骨质疏松均有影响。现对H.pylori与骨质疏松的相关性作一概述。

1 H.pylori感染与骨质疏松

1.1H.pylori感染与骨质疏松有相关性各国研究者对H.pylori感染与骨质疏松的相关性进行了大量的研究，Chung等[2]对1 126名健康筛查的男性做了一项横断面研究发现，H.pylori阳性组腰椎骨密度均值明显低于H.pylori阴性组(1.190 g/cm2vs1.219 g/cm2，P=0.006)。但按照年龄分组后，在<50岁的受试者中，H.pylori阳性组和H.pylori阴性组腰椎骨密度均值差异无统计学意义(1.189 g/cm2vs1.196 g/cm2,P=0.632)。在>50岁的受试者中，两组腰椎骨密度均值差异有统计学意义(1.193 g/cm2vs1.233 g/cm2,P=0.006)。从而证实了骨质疏松与年龄密切相关，老年人更易患骨质疏松。Asaoka等[3]对200例>50岁的患者的双变量分析及多元Logistic回归分析均得出H.pylori与骨质疏松有关(OR=3.10，95%CI：1.52～6.33，P=0.002；OR=5.33，95%CI：1.73～16.42，P=0.004)。Pan等[4]纳入了867例患者进行了回顾性横断面研究，由于非随机分配和年龄对骨密度的强混杂效应，采用1∶1倾向性评分匹配进行年龄调整后H.pylori感染与骨密度下降显著相关(OR=1.60，95%CI：1.11～2.30，P=0.012)，且H.pylori感染是骨密度下降的独立危险因素(OR=1.62，95%CI：1.1～2.35，P=0.011))。Shin-Chun等[5]中国台湾研究者对365例平均年龄为77.3岁的女性患者进行研究，发现H.pylori感染与骨质疏松症密切相关(OR=2.03，95%CI：1.14～3.62，P=0.016)。另外，张超贤等[6]从分子水平研究发现，G11367C(GC)、His72Tyr(HT)、His72Tyr(TT)基因型频率分布在特发性成年骨质疏松症组分别为70.62%、35.00%、36.25%，在对照组分别为28.12%、13.12%、13.75%，两组之间差异均有统计学意义(P均<0.01)，从而得出携带这3种基因型的个体属于特发性成年骨质疏松症高危险人群。研究者还研究得出这些基因型与H.pylori感染的交互作用促进了特发性成年骨质疏松症的发生。

1.2H.pylori感染与骨质疏松无相关性Lu等[7]中国研究者对1 867名体检者进行研究发现，H.pylori阳性组中骨质疏松的患病率为48.7%，H.pylori阴性组中骨质疏松的患病率为48.0%，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。Fotouk-kiai等[8]对758例H.pylori阳性和209例H.pylori阴性老年患者的脊柱骨密度和股骨颈骨密度进行分析，结果表明，老年人群中H.pylori感染与骨密度无相关性(脊柱：0.879±0.18vs0.845±0.19，P=0.19；股骨颈：0.855±1.15vs0.841±0.16，P=0.22)。Chinda等[9]对268名健康男性分析得出H.pylori阳性组内不管是否合并胃黏膜萎缩都不是骨质疏松的显著危险因素(合并胃黏膜萎缩：OR=0.74，95%CI：0.29～1.90，P=0.531；无胃黏膜萎缩：OR=1.31，95%CI：0.54～3.21，P=0.552)。Chinda等[9]还对473名健康女性研究也得出H.pylori感染对骨质疏松症无影响的结论(OR=0.95，95%CI：0.55～1.63，P=0.84)。Kakehasi等[10]对50例绝经后妇女进行了骨密度的研究，结果发现，H.pylori感染在骨质疏松症和非骨质疏松症患者中分别为55%(10/18)和75%(24/32)(P=0.22)，得出H.pylori不是绝经后妇女骨密度下降的重要因素。为证明性别对两者的相关性有无影响，Chen等[11]统计分析了2 689例>40岁的参与者，在女性参与者中，10年骨折高危组与低危组H.pylori感染的分布差异无统计学意义(54.6%vs53.4%，P=0.689)；同样在男性参与者中，10年骨折高危组与低危组H.pylori感染分布差异也无统计学意义(58.1%vs54.7%，P=0.540)。从中可得出H.pylori感染不能预测任何性别的10年骨折风险。在一项前瞻性研究中，Kalantarhormozi等[12]对H.pylori感染与腰椎或股骨颈的骨质疏松症相关性的横断面分析得出二者无相关性(OR=1.02，95%CI：0.39～2.55，P=0.997)。同样在前瞻性分析中结果显示，H.pyloriIgG血清阳性率亦不能预测5.8年后发生的腰椎骨质疏松(OR=0.965，95%CI：0.51～1.80，P=0.910)。

2 H.pylori相关性胃肠疾病与骨质疏松的关系

H.pylori相关性胃肠疾病常见的有慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡等，临床上关于两者对骨密度的影响做了大量相关性研究。Won等[13]对401例60岁以上绝经后妇女进行了横断面研究，多因素Logistic回归分析表明，即使在对年龄、BMI、甘油三酯、高密度脂蛋白、饮酒、吸烟进行调整后，萎缩性胃炎患者患骨质疏松症的可能性仍然增加(OR=3.10，95%CI：1.44～6.68，P=0.004)，提示萎缩性胃炎与老年妇女患骨质疏松症的可能性增加有关。在日本，Mizuno等[14]发现，H.pylori感染抗体阳性显著增加低骨小梁密度的风险(OR=1.83，95%CI：1.04～3.21，P=0.03)，萎缩性胃炎血清学阳性的存在也显著增加了低骨小梁密度的风险(OR=2.22，95%CI：1.17～4.22，P=0.01)；H.pylori感染抗体阳性或萎缩性胃炎血清学阳性是低骨小梁密度的高危组(OR=2.37，95%CI：1.19～4.69，P=0.01)。从而得出血清学诊断H.pylori感染和萎缩性胃炎对骨质疏松症的危险评估有一定的参考价值。然而，Kakehasi等[15]分别对85例患有H.pylori感染性胃炎或自身免疫性胃炎的女性研究发现，H.pylori感染组和非H.pylori感染组全髋骨密度分别为(0.917±0.155)g/mm2和(0.919±0.150)g/mm2，腰椎骨密度分别为(0.997±0.177)g/mm2和(1.037±0.192)g/mm2，两者差异均无统计学意义(P>0.05)。

Asaoka等[3]对200例>50岁的患者的双变量分析及多元Logistic回归分析均得出消化性溃疡的存在与骨质疏松有关(OR=3.52，95%CI：1.47～8.42，P=0.005；OR=4.98，95%CI：1.51～16.45，P=0.008)。Lin等[16]对27 132例18岁及以上诊断为消化性溃疡与27 132例年龄和性别匹配的无消化性溃疡患者进行了研究，两组中患骨质疏松症者分别有2 538例(9.35%)、2 259例(8.33%)，两者差异有统计学意义(P<0.001)，并得出消化性溃疡组患骨质疏松风险是非消化性溃疡组的1.85倍(13.99%vs5.80%，P<0.001)。

3 H.pylori根除与骨质疏松的关系

3.1H.pylori根除与骨质疏松根除H.pylori是否对骨质疏松的患病率有影响，Shih等[17]对5 447例接受根除H.pylori治疗的患者统计发现，对于接受早期根除H.pylori治疗的患者，在随访5年内发现患骨质疏松症的风险增加了1.69倍(95%CI：1.32～2.16)。随访12年后，发现早期和晚期H.pylori根除组骨质疏松症的累积发生率均高于对照组(P<0.001)，在接受晚期H.pylori根除治疗的患者中，在两个随访期间发生骨质疏松症的风险更高(<5年：HR=1.72，95%CI：1.38～2.14；≥5年：HR=1.62，95%CI：1.06～2.47)。然而在日本，Asaoka等[18]对255例>50岁的患者研究得出H.pylori阳性与骨质疏松有关(OR=3.00，95%CI：1.31～6.88，P=0.009)，而根除H.pylori与骨质疏松无相关性(OR=1.35，95%CI：0.36～5.09，P=0.657)。

3.2 PPIs与骨质疏松PPIs[19]是H.pylori根除最常用的药物，如雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑等，长期使用PPIs产生的不良反应也随之受到关注，大多流行病学统计分析显示，PPIs的长期使用引起骨质疏松症，其机制尚不明确。Liu等[20]的一项最新荟萃分析提示，PPIs可适度增加患骨质疏松的风险(HR=1.23，95%CI：1.06～1.42，P<0.001)。Sipponen等[21]认为，长期使用PPIs等原因造成胃酸分泌减少可能增加骨质疏松症的长期风险。Arj等[22]在一项横断面研究中发现在PPIs组与非PPIs组之间股骨骨密度T值差异有统计学意义(-0.44±1.11vs0.19±0.95，P=0.007)，在线性回归分析中结果显示，PPIs组的股骨骨密度T值显著低于非PPIs组(OR=0.54，95%CI：0.33～0.86，P=0.007)。在Lewis等[23]对1 205例绝经妇女进行的一项前瞻性队列研究中发现，长期使用PPIs治疗与跌倒和骨折相关住院风险增加有关(OR=2.17，95%CI：1.25～3.77，P=0.006；OR=1.95，95%CI：1.20～3.16，P=0.007)。但还有研究发现，长期使用PPIs不会引起骨质疏松，Targownik等[24]对104例受试者进行研究，其中包括52例PPIs患者和52例非PPIs患者，两组之间股骨颈骨密度T值差异无统计学意义(0.13±0.89vs0.12±1.07，P>0.2)。

4 维生素D对H.pylori根除的影响

维生素D亦是骨质疏松重要的代谢指标，有研究发现，H.pylori的根除受维生素D的影响，Massironi等[25]研究认为，慢性萎缩性胃炎患者体内25-(OH)D水平显著降低[(18.8±9.7)ng/mlvs(27.0±16.3)ng/ml，P<0.0001]。Huang等[26]研究了160例2型糖尿病患者发现根除失败组25-(OH)D浓度低于根除成功组[(15.09±7.72)ng/mlvs(19.87±6.35)ng/ml，P=0.004)]，25-(OH)D缺乏(<20 ng/ml)患者的根除率明显低于25-(OH)D正常患者(71.3%vs90.3%，P=0.032)，低25-(OH)D(<20 ng/ml)是2型糖尿病患者H.pylori根除失败的独立危险因素(OR=1.489，95%CI：1.046～2.121，P=0.027)。根据是否接受活化25-(OH)D治疗将患者分为两组，结果显示，活化25-(OH)D治疗组的H.pylori根除率高于未治疗组(85.35%vs71.7%，P=0.025)。从而得出低25-(OH)D与H.pylori根除失败有关，活化25-(OH)D治疗使血清25-(OH)D升高至适当水平可以提高H.pylori的根除率。El Shahawy等[27]研究同样发现，根除失败组25-(OH)D浓度低于根除成功组[(14.7±4.5)ng/mlvs(27.41±7.1)ng/ml，P<0.001]，根除失败组25-(OH)D缺乏患者明显多于根除成功组(66.6%vs9.5%，P<0.001)。Yildirim等[28]研究结果同样显示，根除失败组25-(OH)D水平明显低于根除成功组[(9.13±4.7)ng/mlvs(19.03±8.13)ng/ml，P=0.001]，根除失败组25-(OH)D缺乏的患者明显多于根除成功组(P=0.001)。从上述研究中可以发现，25-(OH)D缺乏可能是与H.pylori感染根除失败相关的危险因素，25-(OH)D缺乏患者根除H.pylori前需要补充25-(OH)D。

5 总结与展望

根据上述研究报道可得出H.pylori与骨质疏松的相关性仍有争议，本文涉及的文献研究对象大多为老年人，对年轻患者的研究较少，由于峰值骨量是骨健康的一个重要决定因素，了解PPIs的使用是否会影响成年后达到峰值骨量和骨质疏松的风险是很重要的。目前两者相互影响的机制尚不明确，在临床上，由于骨质疏松症大多是是无症状的，早期诊断可以帮助制定治疗策略和预防疾病进展，所以对H.pylori的认识需更加深入，在使用PPIs时需要更加注意有无骨质疏松的危险因素。长期使用PPIs的患者需监测骨密度的变化。因此，需要更多前瞻性随机双盲实验进一步明确二者关系，对骨质疏松进行早期预防、早期干预。