炎症性肠病肠外表现的临床特点及治疗进展

时间：2024-09-03

聂伟杰，刘家旗，张锦，高晶，孟存英

延安大学附属医院消化内科，陕西延安 716000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。IBD典型临床表现为慢性腹痛、腹泻、体质量下降，IBD可出现多种肠外表现，涉及消化系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼、肺、心脏、眼部、皮肤，且半数以上的IBD患者至少有一种肠外表现，IBD患者最常见的肠外表现是脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)[1]。本文就IBD患者肠外表现的特点及治疗作一概述，以便加深对IBD的认识。

1 IBD患者肠外表现的临床特点

1.1 肌肉骨骼系统表现SpA是一组具有相似临床、影像学、血清学特征的风湿性疾病，根据其主要症状，SpA可分为轴型SpA和外周型SpA，这两种SpA可单独或联合存在于IBD患者。IBD相关的周围型关节炎是一种非糜烂性炎症性关节病，可分为两种亚型，1型患者可表现出关节疼痛以及肿胀或渗出，常累及下肢大关节，受累关节小于5个，症状通常是急性、自限性的，无明显后遗症，并与IBD急性发作相关。2型患者以上肢关节受累为主，呈对称性，受累关节多达5个以上，症状通常持续数月或数年，与IBD炎症活动无明显相关[2]。

IBD相关性轴型关节炎是一种炎症性风湿性疾病，慢性背痛是该病的主要症状，伴有明显的僵硬及翻身困难，运动可改善疼痛和僵硬。大多数患者影像学表现不典型，早期X光并无明显异常，MRI可发现早期炎症，根据有无放射学表现可分为放射性脊柱关节炎(radiographic axial spondy loarthitis,axSpA)和非放射性脊柱关节炎(non-radiographic axial spondycoarthitis,nr-axSpA)，nr-axSpA可能是强直性脊柱炎(AS)的早期表现，其与AS遗传背景、临床表现比较相近，有研究表明，nr-axSpA有向axSpA发展的趋势[3]。

1.2 眼部表现视觉系统是最常见的影响之一，主要是炎症性疾病，如上巩膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎。上巩膜炎是最常见的眼肠外表现，与其他眼肠外表现相比，它与IBD活动的关系更为密切。在IBD患者中，前葡萄膜炎起病隐匿，是一种长期的双侧性葡萄膜炎，与肠道疾病活动无关。CD患者的眼部受累比活动性UC更为普遍，其他肠外表现存在的情况下，IBD的眼部症状以非特异性为主，其相关性可能不被临床医师所认识[4]。

IBD患者角膜受累也可能是肠外表现之一，Czompa等[5]在三级转诊中心进行了一项前瞻性横断面病例对照研究，研究对象包括30例CD患者，36例UC患者和80名年龄和性别匹配的正常人为对照组，三组均无眼部症状或眼表疾病。与对照组相比，所有IBD患者的角膜厚度(中心、顶点和最薄)和角膜体积(CV)均显著降低，而两侧前房角宽度(ACA)均显著增加(P<0.05)。因此，应将角膜检查纳入疾病检查，以降低视力进一步恶化的风险。

1.3 皮肤表现皮肤表现包括结节性红斑(EN)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum，PG)、Sweet综合征、口腔病变，其中EN、PG比较常见，Sweet综合征、口腔病变比较少见[6]。

EN临床表现为突发性、疼痛性、红斑性、皮下结节，主要定位于胫骨前区，病变通常是双侧对称的，直径1～5 cm。EN可能与多种疾病有关，如感染、药物治疗、结节病、妊娠、IBD、疫苗接种、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、其他原因，约50%的病例为特发性疾病，诊断主要为临床表现，对不典型病例可行活检[7]。

PG是一种与慢性炎症和/或恶性肿瘤相关的炎症性中性粒细胞性皮肤病，最初的表现可能包括丘疹、小泡、脓疱，随后发展成溃疡，其特征是紫罗兰色的皮损边界[8]。 Ashchyan等[9]学者多中心回顾性研究PG及其并发症与年龄之间的关系，发现该病好发于中年女性，研究指出65岁以下人群PG并发症多以IBD为主。

Sweet综合征是一种中性粒细胞性皮肤病，可分为经典型、恶性肿瘤相关型、药物诱导型，特点是急性发热、白细胞增多、浸润性红斑[10-11]。有学者回顾性分析了83例Sweet综合征患者的临床资料，结果显示，恶性肿瘤相关型占比最多，其中急性髓系白血病是最常见的恶性肿瘤[10]。

CD患者口腔病变较UC更常见，儿童口腔病变较成年人多见，男性口腔病变较女性多见,CD与UC在口腔病变的表现上可能存在差异：CD具有特异性口腔病变和非特异性口腔病变的特征，而UC中仅发现非特异性口腔病变，在CD中，如果病理组织学数据显示有肉芽肿(类似于在肠内窥镜下观察到的肉芽肿)，则口腔病变被定义为特异性病变，其包括硬结性标签样病变、鹅卵石、黏龈炎、嘴唇肿胀、深部线性溃疡、中线唇裂[12]。

1.4 胃肠道表现原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种慢性进行性胆汁淤积性疾病，约70%与IBD有关,虽然这两种疾病的发病机制尚不清楚，但越来越多的证据表明他们有共同的潜在遗传。PSC-IBD的基因和临床均与单纯IBD不同，CD合并PSC的症状重于UC合并PSC[13]。IBD也可能与PSC患者发生胆管癌的风险增加有关。总体而言，与传统的IBD人群相比，PSC-IBD人群患结直肠肿瘤的风险增加[14]。有学者研究表明，肝移植后PSC复发与IBD有关[15]。另有研究表明，肝移植术前或术后切除结肠对复发性PSC有一定的保护作用[16]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)在IBD患者中的发病率较高，研究发现,合并IBD和PSC的患者对NAFLD的易感性明显低于单纯IBD患者，说明PSC对IBD中的NAFLD有保护作用[17]。

IBD与急慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎(VIP)、外分泌性胰腺功能不全、胰腺癌等胰腺疾病有一定相关性[18]。有研究对IBD和VIP的患者进行随访，发现2型VIP居多，VIP患者中约2/3的患者伴有溃疡性结肠炎，IBD和VIP患者结肠切除率高于单纯性IBD[19]。有学者回顾性研究IBD患者与一般人群癌症标准化发病率，发现肠道肿瘤、胰腺癌、血液系统恶性肿瘤发病率显著升高[20]。

1.5 耳鼻喉症状在IBD中喉部表现相当罕见，喉部表现为会厌及杓状区水肿，会厌及喉前庭多处溃疡性病变，声带发炎[21]。鼻腔疾病在CD患者中比UC患者更为常见，会出现鼻黏膜炎症伴糜烂、溃疡、坏死、接触后出血，症状有鼻塞、鼻出血、嗅觉障碍、化脓性鼻漏、鼻轮廓畸形[21]。部分UC患者可能伴有感音性神经性听力损伤，可能是突然的或渐进的，且听力损失也可能不稳定，加重期与部分或完全缓解期交替出现[21]。

1.6 其他系统其他系统并发症相对比较少见，有学者进行IBD表型作为癌症危险因素的多中心前瞻性研究发现，泌尿生殖系统肿瘤及肺部肿瘤分别位居第三位和第四位，且CD组癌症发生率高于UC组[22]。IBD患者患静脉血栓栓塞的风险在临床上显著增加,IBD理论上会增加患心血管疾病的风险，但IBD患者通常在较早的年龄段进行生活饮食干预，肥胖、高胆固醇血症、高脂血症的发病率较低[23]。有学者对主动脉脉搏传导波速度(aortic pulse wave velocity,APWV)进行纵向研究表明，IBD活动期容易出现APWV升高，缓解期可能会并发主动脉脱垂[24]。

2 IBD肠外表现的治疗

IBD患者的肠外表现中以肌肉、骨骼系统、皮肤、眼部、消化道表现最为多见，且单纯性IBD患者已有系统性的治疗，故主要对这四个系统的表现展开进一步阐述，进一步完善IBD患者的治疗管控，改善生活质量，降低致畸率。

2.1 IBD合并SpA的治疗

2.1.1 运动疗法:高强度运动可以改善患者的疼痛、疲劳、僵硬等症状，减轻患者炎症反应，但高强度运动可能会加剧SpA患者的疾病活动度[25]。有学者观察了固定化、低强度肌肉收缩运动和经皮神经电刺激(TENS)对关节炎发病后组织炎症反应和急性疼痛的影响，发现运动组在注射后第7天压力痛阈(PPT)和足缩反应(PWR)均较关节炎组和固定组有所改善，而TENS组仅见PPT改善，运动组滑膜CD 68阳性细胞数和脊髓背角降钙素基因相关肽(CGRP)表达减少，这些结果提示，低强度肌肉收缩运动可能是一个较好的治疗方法，与固定化及TENS相比较，更能减少炎症反应和急性疼痛[26]。

2.1.2 非甾体类抗炎药物(NSAIDs):NSAIDs是axSpA的首选治疗药物，有学者研究探讨NSAIDs对axSpA早期骶髂关节(SIJ)活动性炎性病变的治疗作用，证明6周的全剂量NSAIDs治疗可以显著降低早期axSpA患者SIJ的活动性炎性病变，故至少需要6周的全剂量NSAIDs来逆转急性炎症性损伤，并且可以为预防axSpA早期进一步的结构损伤提供窗口期[27]。但有学者发现,双氯芬酸在SpA中的使用会增加心肌梗死的风险，但萘普生的使用并未增加这种风险，因此，有心脏基础疾病的患者需要慎用双氯芬酸[28]。

2.1.3 抗肿瘤坏死因子(TNF):NSAIDs药物治疗不佳或不良反应较严重时，可考虑抗TNF，抗TNF治疗在轴型SpA和外周型SpA中均显示出显著的疗效，但对SpA和难治性IBD患者的治疗是有选择性的，即使长期用药，对IBD的效果也不是很好[29]。有研究表明，抗TNF会增加IBD及亚临床肠道炎症发生的风险[30]。有学者指出，已经诊断出SpA和IBD的患者中，由于其效率低下，抗TNF治疗通常在维多利珠单抗起效前被停药，当SpA恢复时，由于免疫原性，这可能增加抗TNF继发无效的风险[29]。

2.1.4 生物制剂:对于IBD患者来说，英夫利昔单抗及巴旦木单抗均对疾病的控制起到一定的作用，但对IBD肠外表现作用不佳。最近有研究[31]表明，韦多利单抗在肠外表现的治疗中有一定的作用，维多利珠单抗治疗IBD患者相关炎症性关节痛/关节炎存在潜在益处，特别是在完全缓解的患者中尤为突出,然而这种益处可能仅限于伴有炎症性关节痛/关节炎且与肠道活动平行的患者。在风湿症状出现后的短期内，维多利单抗可能在SpA中起潜伏性作用，但具体情况仍需进一步验证[32]。

2.2 眼部表现的治疗及时治疗可避免并发症和视力损伤，根据葡萄膜炎的严重程度，可局部注射皮质类固醇或应用全身皮质类固醇，慢性葡萄膜炎需要免疫抑制治疗，以降低长期使用皮质类固醇及其不良反应。环孢素、硫嘌呤(抗代谢药)、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(5-ASA衍生物)、生物抗TNF药物(主要是英夫利昔单抗和阿达木单抗)对治疗IBD和IBD相关的眼部损伤均有效，维多利珠单抗在眼部炎症中的疗效尚不清楚。尽管抗代谢物霉酚酸酯可用于治疗葡萄膜炎，但它对IBD治疗无效。一些眼部表现与用于治疗IBD的药物有关，因此使用生物制剂或免疫抑制剂时需要定期行眼部检查。IBD患者行肠切除术后，短肠和吸收不良综合征可导致维生素A缺乏，从而导致夜盲症和干燥性角膜结膜炎，因此手术治疗的患者需要常规补充维生素A[4]。

2.3 皮肤表现的治疗对于皮肤损伤的治疗保证伤口干净无感染，对于大部分皮肤损伤均与IBD病情活动有关，积极控制原发病有助于皮损的恢复，对于轻症患者可局部使用皮质类固醇激素，重症患者则需要全身应用皮质类固醇激素、免疫抑制剂、生物制剂，药物相关性的皮损则需要及时调整药物用量，必要时停药。Pico单用负压伤口治疗系统治疗2例坏疽性脓皮病患者，发现溃疡缩小，坏死组织明显清除，因此便携式负压伤口治疗可用于坏疽性脓皮病顽固性溃疡的治疗[33]。有学者研究发现，益生菌对IBD患者的皮损具有一定疗效，例如对口疮样溃疡有比较好的疗效[12,34]。

2.4 胃肠道表现的治疗PSC-IBD患者比单纯的IBD患者治疗更加复杂，且预后不佳，对于PSC患者最有效的方法就是肝移植，但IBD的存在同时也会增加PSC复发的风险[14]。IBD患者发生胃肠道肿瘤的风险明显增加，因此需要定期随访。

2.5 耳鼻喉表现的治疗保持创面干净整洁，避免感染，轻症患者局部使用皮质类固醇，必要时全身用药，若皮质类固醇治疗效果不佳时，可使用抗TNF改善病情活动[21]。

2.6 其他系统肠外表现的治疗其他系统肠外表现发病率较低，且临床症状复杂多样，在控制IBD的基础上根据病情变化进一步处理，由于IBD肿瘤发生风险较高，因此需要定期随诊排查相关肿瘤。