右上腹巨大胃肠间质瘤肝转移伴急性上消化道出血1例报道

聂涵笑，贺 涛，王 莉，张 玲

郑州大学附属肿瘤医院肝胆胰外科，河南 郑州 450008

病例患者,女，38岁，以“便血1周余，发现肝占位3 d”为主诉入院，患者1周余前无明显诱因出现便血，每日约200 ml，未诉其他不适，遂至当地医院行彩超检查提示右上腹巨大占位。后至我院介入科行CT引导下肝脏穿刺活检术，术后病理提示肝脏形态及免疫组化符合胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)转移。经我科医师会诊后转入我科。经输血、止血、抑酸等对症支持治疗后，便血无明显好转。一般检查：患者一般情况可，右上腹部可触及一大小约10 cm×10 cm的包块，质软，活动度尚可。辅助检查：血常规检查提示轻度贫血，实验室检查癌CEA、CA199、AFP、CA125均正常，白细胞数9.43×109L-1，红细胞数3.23×1012L-1，血红蛋白浓度77.00 g/L，血清肿瘤相关物质检测 152.47 μ/ml，凝血功能基本正常，无肝炎、艾滋、梅毒等传染病。 MRI检查提示：右上腹巨大肿块，约123 mm×136 mm×138 mm，符合GIST表现，侵及周围结构，肝内多发转移瘤。胆囊显示不清；腹水，双侧胸腔少量积液(见图1～4)；患者及家属术前常规签署手术知情同意书。于2015年11年10日在全麻下行胰头十二指肠切除术+肝脏转移瘤切除术(见图5～7)。对于肝脏S5病灶待术后行射频消融术。术后病理学检查提示：(十二指肠降部)GIST，核分裂，5/50 HPF，肿物与胆囊及胃壁炎性粘连。(肝肿物)GIST。(各切缘)干净。免疫组化：CD117(+)，DOG-1(+)，S-100(-)，SMA(+)，Ci-67+约67%，CD34(+)(见图8)。第1次复查 CT提示肿瘤完全消融无活性，余处亦未见肿瘤复发迹象。术后口服甲磺酸伊马替尼治疗(400 mg/d)。术后1、3、12、24个月分别复查上腹部增强CT(见图9～16)，未见肿瘤较前明显复发进展征象，原射频消融处未见活性存在，术后36个月复查CT提示新见肝脏S7结节，转移首先考虑，余处未见新发病灶(见图17～18)，遂入院完善相关辅助检查，查无明显禁忌后行彩超引导下肝脏肿瘤射频消融术，术后恢复顺利至今。最近一次复查CT(2019-01-06)(见图19～20)，原消融病灶未见活性残留，未见新发病灶。

图1～2 患者入院上腹部增强MRI检查结果，可见肝门区巨大占位，与临近肠管解剖不清；图3 增强扫描动脉期可见肝右叶一大小约7 cm×8 cm的转移灶，肝左叶一大小约2 cm×2 cm的转移灶；图4 增强扫描动脉期可见S5一大小约2.5 cm×2 cm的转移灶；图5 上腹部巨大GIST(左)，两枚肝脏转移瘤(右上、右下)；图6～7 肿瘤切除术后的创面；图8 术后免疫组化提示：CD117(+)，DOG-1(+), SMA(+)，Ki-67+约67%，CD34(+)(40×)；图9 术后1个月复查上腹部增强CT，原射频消融区未见明显活性残留；图10 胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象；图11 术后3个月复查上腹部增强CT，未见明显活性残留；图12胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象；图13 术后12个月复查上腹部增强CT，肝脏未见明显肿瘤复发进展征象；图14 胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象；图15 术后24个月复查上腹部增强CT，肝脏未见明显肿瘤复发进展征象；图16 胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象；图17 术后36个月复查上腹部增强CT，增强扫描动脉期S7新见一大小约2 cm×2 cm的转移灶(←)；图18 胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象；图19 S7新发转移灶射频术后1个月复查上腹部增强CT，原射频消融部位(S7)未见明显肿瘤活性残留；图20 胰十二指肠术后改变，未见肿瘤明显复发进展征象Fig 1-2 The results of enhanced MRI examination of the upper abdomen of the patient on admission showed that the hepatic portal area was huge and unclear from the anatomy of the adjacent intestine； Fig 3 Enhanced scan showed a metastasis of about 7 cm×8 cm in the right lobe and 2 cm×2 cm in the left lobe of the liver during the arterial phase； Fig 4 A metastasis about 2.5 cm×2 cm could be seen in S5 during enhanced scan arterial phase；Fig 5 Giant GIST (left) in upper abdomen, two hepatic metastases (upper right, lower right); Fig 6-7 Wound after tumor resection; Fig 8 Postoperative immunohistochemical findings: CD117(+), DOG-1(+), SMA(+), Ki-67+67%, CD34(+)(40×); Fig 9 Enhanced CT of the upper abdomen reexamination 1 month after surgery showed no significant residual activity in the original radiofrequency ablation area; Fig 10 Postoperative changes of pancreaticoduodenal, no obvious signs of tumor recurrence and progression were observed; Fig 11 Reexamination of enhanced CT in the upper abdomen 3 months after surgery showed no significant residual activity in the original radiofrequency ablation area; Fig 12 Changes after pancreaticoduodenal surgery, no obvious signs of tumor recurrence and progression were observed; Fig 13 12 months after surgery, the liver showed no obvious signs of tumor recurrence and progression. Fig 14 Postoperative changes of pancreaticoduodenal, no obvious signs of tumor recurrence and progression were observed; Fig 15 24 months after surgery, the liver showed no obvious signs of tumor recurrence and progression; Fig 16 Postoperative changes of pancreaticoduodenal, no obvious signs of tumor recurrence and progression were observed; Fig 17 Reexamination of upper abdominal enhanced CT 36 months after surgery, enhanced scan of arterial phase S7 showed a new metastasis about 2 cm×2 cm in size (←); Fig 18 Changes after pancreaticoduodenal surgery, no obvious signs of tumor recurrence or progression were observed; Fig 19 Enhanced CT of the upper abdomen was reexamined 1 month after radiofrequency ablation of newly metastatic foci in S7. No significant residual tumor activity was found in the original radiofrequency ablation site (S7); Fig 20 Changes after pancreaticoduodenal surgery, with no obvious signs of tumor recurrence and progression

讨论GIST起源于胃肠道壁的间叶性组织，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，具有多向分化潜能的原始间质干细胞及潜在恶性生物学行为，可以发生在消化道的任何部位，但最常发生于胃，其次是小肠。本例患者肿瘤主要位于十二指肠，GIST占胃肠道肿瘤的1%～3%，好发于40岁以上的人群，男女之间无显著性差异[1]。GIST的临床表现无明显特异性，常以腹部不适或消化道出血为主，少数患者可由于上消化道出血或肿瘤破裂、肠梗阻出现急腹症，急诊手术后可明确诊断[2]。本例患者入院即是GIST伴消化道出血为主要症状,肿瘤主要位于十二指肠乳头处，通常位于此位置的恶性肿瘤常因肿瘤压迫或浸润十二指肠出现肠梗阻或压迫胆道引起黄疸，但由于GIST通常质地较软，所以即使肿瘤较大也很少造成肠道或胆道完全梗阻，本例患者虽然肿瘤巨大但未出现肠梗阻或者胆道梗阻症状，术前检查胆红素也基本正常。这也是术前判断可切除性的参考指标 。

《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)》提出： 对于复发性或转移性GIST，分为以下几种情况，需区别对待：(1)未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并结合药物治疗。(2)分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性 GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。(3)局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除； 在术中把进展期病灶切除，并尽可能地切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。(4)在分子靶向药物治疗过程中仍广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑行手术治疗。(5)姑息减瘤手术只限于患者能耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。手术原则是：(1)手术目标是尽量争取 R0 切除。 如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术。 在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST 很少发生淋巴结转移，除非有明确的淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。(2)肿瘤破溃出血：原因之一为较少发生的自发性出血，另外原因是手术中触摸肿瘤不当，造成破溃出血；因此术中探查要细心轻柔。(3)术后切缘阳性：目前国内外学者倾向于进行分子靶向药物治疗[3]。

GIST的转移以局部浸润和血行转移为主，淋巴结转移极为少见，最常见转移部位在肝脏[4]，GIST患者常用的辅助检查有增强CT、消化道造影、内镜、彩超等。增强CT可以获取肿瘤的大小、部位、性质信息，并且可以观察肿瘤的局部浸润深度、周围组织有无侵犯、淋巴结有无转移、是否远处转移等情况。内镜检查虽可直视黏膜病变，但在活检取材时过浅过小，检出率低。其中增强CT在诊断GIST中具有重要意义[5]。本例患者术前诊断以及术后常规随访均主要依赖于增强CT。GIST起源于胃肠道未定向分化的Cajal细胞，是位于胃肠道壁内的肿块，其组织学类型可分为上皮样细胞为主型、梭形细胞为主型、混合型。目前GIST常规免疫组化包括CD117、CD34、DOG-1、SMA、Desmin、s-100、ki-67。其中CD117阳性表达率为95%，有良好的特异性和灵敏性，是目前最常用的GIST诊断标志物。DOG-1阳性表达率约95%，已成为另一个诊断GIST的重要标志物[6]。本例患者术后免疫组化提示：CD117(+)，DOG-1(+), SMA(+)，Ki-67+约67%，CD34(+)。手术治疗是GIST首选治疗，手术切除是首选并有可能治愈的唯一方法。肿瘤过大(直径>10 cm)或伴有肝脏多发转移瘤并不能作为手术的绝对禁忌证，适时且必要的手术治疗对提高患者的生存率至关重要[7]。本例患者未明确诊断前曾辗转多家医院及进行多次多学科会诊均建议放弃治疗，后于我院介入科行CT引导下肝脏穿刺活检术，术后病理提示肝脏形态及免疫组化符合GIST转移。这是我们积极手术的重要依据。于我科进行综合的术前评估，排除手术禁忌，综合判断了肿瘤的可切除性。术中在保证手术安全的前提下，尽可能切除全部的转移瘤，但切除2枚肝脏转移瘤后，为减少手术创伤，对残余的1枚肝脏转移瘤(<3 cm)，我们选择在患者术后肝功能恢复后进行彩超引导下肝脏转移瘤的射频消融术。

50%的GIST会在术后复发或转移，所以单纯的手术治疗并不能使GIST患者的生存获益达到理想效果。术后适时选择靶向药物治疗有利于减少术后复发，延长患者的无瘤生存时间。甲磺酸伊马替尼(格列卫)(Imatinib)是一种小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，其可与KIT蛋白的激酶结构域结合而发挥作用，其作用靶点包括KIT、PDGFR(α、β)、BCR-ABL等，通过选择性抑制酪氨酸激酶活性、阻断基因向酪氨酸残基转移进而抑制间质瘤细胞的增殖分化，诱发凋亡。Imatinib的发现为GIST的治疗增加了一种有效的手段。研究表明，Imatinib用于术后复发风险高的患者(肿瘤>10 cm且核分裂数>10/50 HPF、肿瘤>5 cm且核分裂数 >5/50 HPF或复发风险>50%)术后辅助治疗可以延长无复发生存期[8-11]。本例患者术后规律服用Imatinib(400 mg/d)，两年内于我院定期复查CT无明显复发进展征象。

综上，手术治疗是GIST首选治疗。GIST是低度恶性的肿瘤，多数质地柔软，包膜完整，要与胰腺癌等其他肿瘤引起的肝转移区别对待。即使原发病灶过大(>10 cm)或伴有肝脏多发转移瘤也不能作为手术的绝对禁忌证，术前综合评估，制定个体化的手术方案，适时联合射频消融、靶向药物等可能会大大提高患者的生存率，改善患者的生活质量。